人類腸道菌群有何巨大機會?

我行我show！中國醫院管理案例評選，醫院卓越管理實踐大秀場。

點擊查看

微生物群落在過去的15年裡得到了越來越多的關注。雖然腸道微生物的研究已經進行了幾十年，但對微生物在人體腸道中所起作用的研究已經引起了人們的廣泛關注，不僅僅局限於經典的傳染病。例如，許多研究報告了腸道菌群在肥胖、糖尿病和肝病期間的變化，還有癌症甚至神經退行性疾病。人體腸道微生物群被認為是一種潛在的新型療法來源。從2013年到2017年，關注腸道菌群的出版物數量顯著為12900份，佔過去40年調查腸道菌群的出版物總數的五分之四。本綜述討論了近年來腸道菌群對代謝紊亂的影響的證據，重點討論了選定的關鍵機制。本綜述還旨在對這一領域的現有知識進行批判性分析，確定公認的關鍵問題或問題，並討論誤解。通過比較患病和健康受試者產生的大量元基因組數據可能導致錯誤的說法，即細菌與疾病的保護或發病有因果關係。事實上，環境因素，如飲食習慣、藥物治療、腸道蠕動、糞便頻率和濃度等都是影響菌群組成的因素，應該加以考慮。我們將以普雷沃特氏菌(Prevotella copri)和Akkermansia muciniphila菌(Akkermansia muciniphila)的病例作為重點討論。

介紹

存在於人體腸道內的微生物是宿主代謝的關鍵貢獻者，被認為是新療法的潛在來源。不可否認的是,由於遺傳工具的出現和宏基因組革命過去的15年裡,我們現在能夠描述微生物的組成和功能(圖1)從身體的不同部位,並將它們連結到潛在的疾病風險,甚至出現臨床症狀。近幾十年來，微生物大多被用於開發特定疾病的診斷。目前，相互作用或防禦潛在病原體的機制經常被描述在基礎研究分子水平。此外，目前的理解是，一些腸道細菌也可能通過與人類細胞交流，主要是通過促進免疫相互作用來實現這一目標。最近的大量論文和評論涵蓋了微生物群落及其在人類健康中的潛在作用的不同方面，包括早期生活，但也包括特定的疾病，如心臟代謝紊亂、炎症性腸病、神經精神疾病和癌症。在本觀點綜述中，最近的證據表明特定細菌的影響和先天免疫系統的參與將被討論。然而，最重要的是，我們對這一領域現有知識的一部分進行辯論，並提出以下問題:我們應如何解釋眾多的希望、承諾和威脅?在討論具體的例子之前，我們建議你仔細閱讀下一段，這一段向我們介紹了可能會對人類健康產生巨大影響的無限微小的世界(圖1)。腸道微生物群現在被認為是人類細胞的重要夥伴，與幾乎所有的人類細胞相互作用。

在2017年，大約有4000篇關於腸道菌群的論文發表，在2013年到2017年期間，有超過12900篇關於腸道菌群的論文發表。在過去40年(自1977年以來)關於這個主題的總體出版物中，這一數字佔了80%以上。因此，這個簡單的發現強調了一個事實，這個研究領域不僅正在蓬勃發展，而且強烈地表明了前進的必要性。儘管在這篇綜述中沒有詳細討論，但我們應該簡要地提到，除了細菌之外，腸道中還存在其他關鍵微生物，如古柯科、病毒、噬菌體、酵母和真菌。這些微生物可能控制宿主的活動，最重要的是控制腸道微生物的活動，這些微生物已經被詳細研究過，可能和細菌一樣重要。因此，古生菌、病毒體、噬菌體和真菌體為研究宿主微生物相互作用提供了額外的維度。例如，噬菌體不僅數量超過細菌(例如，噬菌體比細菌多10倍)，而且它們也是在這些複雜的相互作用中扮演角色的新角色。舉個簡單的例子，費利克斯·d·赫萊勒(Felix d Herelle)正式鑑定噬菌體已有100多年了。然而，最近才出現了用元組學分析法分析糞便噬菌體的可重現方案。因此，這意味著這一領域的研究需要更多的時間才能將重大的基礎性突破轉化為大眾的通用應用。然而，在今天，由於不同的媒體(即傳播方式)，醫療信息可以迅速傳播給公眾。因此，一個主要的警告仍然是缺乏視角，不僅從社會，而且從一些科學家和衛生保健專業人員，他們可能誤解數據或期待這樣複雜的研究直接從板凳到診所。因此，這一領域的專家必須謹慎地提供獲取這類知識的機會，而不是妄想。

微生物和宿主細胞：免疫系統將微生物和新陳代謝聯繫起來

不同的系統識別和監控體內的微生物是否存在，例如，在胃腸道(GI)中，上皮細胞起著重要的保護作用，將關鍵信息轉化為位於固有層的免疫細胞。事實上，微生物的識別和監測主要是由先天免疫系統通過模式識別受體(PRRs)進行的，如toll樣受體(TLRs)和結節樣受體(NLR)。腸道屏障是由發生在腸道微生物和宿主免疫系統之間的微調通信控制的。此外，這些相互作用的複雜性提出了關於我們目前理解水平的問題，並最終有助於解釋為什麼開發特定治療靶點相對困難。

微生物的生物活性，代謝產物和新陳代謝

除了受體特異性的識別微生物細胞膜的成分和直接聯繫固有免疫系統外，有證據表明許多不同的微生物代謝產物也會影響宿主的新陳代謝通過特異性的結合宿主的膜或者核上面的受體。

重要的是：質量，數量或者是微生物活性？

在過去的十年中，一些開創性的論文已經表明，一些代謝紊亂，如肥胖和糖尿病，與門水平(即厚壁菌門/擬桿菌門比率)微生物群的變化有關。自這一發現以來，並不是所有的論文都能複製這一發現，這就產生了以下問題:我們應該只關注門水平的一般組成，還是應該深入研究(即屬和種水平)?然而，除了這些考慮之外，還有一個重要的問題:探索腸道微生物群的代謝能力，以及最終產生的代謝產物(如丁酸、膽汁酸、氧化三甲胺)，是否比單獨研究微生物組成更有意義?事實上，正如本觀點前一章簡要描述的那樣，腸道微生物群產生的大量代謝產物可以影響我們的新陳代謝。在我們目前的知識水平上，這些問題還沒有明確的答案。上述各點有力地支持了功能研究的必要性，但也突出了目前難以就最佳的進行方式取得明確的協商一致意見。因此，要全面了解微生物組對健康的作用，還需要結合微生物組的組成分析，顯示與環境變化(如飲食、藥物)或生物狀態(如個體間生理變化、疾病)相關的變化。這將需要後續研究來驗證因果關係。這就是本綜述下一章的目的所在。

希望，承諾和威脅：證明這個概念的不可或缺的需要

本綜述的最後一部分致力於討論關鍵問題，以及在聲稱某些微生物是有益的或有害的之前，有必要開發定義明確的實驗。如上所述，當發現某一特定微生物與疾病或健康狀況之間存在相關性時，很難準確地顯示候選微生物對疾病發作的影響或相反地顯示其有益影響。換句話說，正如前面提到的，在相關的研究中，文獻經常討論特定的候選(即細菌)作為潛在的有益或有害的候選的作用。然而，有時我們可能在沒有適當研究這些影響的情況下，就迅速(過快)推斷出積極或消極的影響。因此，作為研究人員，我們通常從相關性出發，很少利用分離的細菌或已鑑定的代謝物來提供概念證明。這並不是因為我們不想恰當地研究新微生物或代謝物的作用;但因為它可能很難培養一些細菌。事實上，從16S級別識別的特徵到適當分離候選細菌，再到複雜模型(甚至體外)的研究，通常需要花費大量的時間和精力。儘管近年來在培養組學方面取得了一些進展，但厭氧細菌的分離和鑑定仍是一項費時費力的工作。此外，當一個假定的候選人已經被分離和培養，仍然有必要培養它的數量，以兼容慢性體內測試。除此之外，在我們的知識水平上，要完全理解任何微生物在諸如腸道微生物群這樣的複雜群落中的作用仍然非常困難。最後一點可以通過兩個具體的例子來說明:兩個細菌的情況，即普雷沃特氏copri和阿克曼氏黏菌。