對很多癌症患者來說，癌細胞的轉移和擴散最為致命。如果能預先知道癌細胞可能轉移的路線，或許會對癌症治療有很大的幫助。
12月9日，麻省理工學院和哈佛大學 Broad 研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）的資深科學家金鑫和團隊發表了一項研究，他們巧妙地利用 DNA 條形碼技術，將 503 株人類癌細胞系注入到小鼠體內，得到了一份珍貴的癌細胞轉移圖譜（Metastasis Map, MetMap）。
圖｜MetMap 示例（來源：https://depmap.org/metmap/）
這是首次以如此大的規模確定人類癌細胞株的轉移潛力，也是首次以圖譜的形式對癌細胞轉移進行可視化，不僅有助於科學家的深入研究，對大眾來說這種展現形式也更加親民。
這項研究不僅意味著更多的研究者能夠在這個轉移圖譜的基礎上，繼續深入研究導致某些腫瘤擴散到不同器官的原因，還能夠為醫生在癌症藥物的篩選方面提供一定的幫助。
圖｜相關論文（來源：Nature）
相關研究以 「A metastasis map of human cancer cell lines」 為題發表在了 Nature上，並被評為當期封面文章。
自 2008 年以來，金鑫（論文一作）已經發表論文近二十篇，合作者中包括中日友好醫院消化內科的杜時雨、美國貝勒醫學院的研究員張翔、德克薩斯大學西南醫學中心的助理教授牟平。2013 年，他當時正參與美國紀念斯隆-凱特琳癌症中心的癌症生物學與遺傳學計劃，期間發表過數篇論文，其發表的論文主要涉及人類癌細胞和乳腺癌等腫瘤研究。
圖｜12月10日 Nature 當期封面論文（來源：Nature）
目前，對於癌細胞轉移領域的研究，尚未出現可以在動物模型體內大規模進行實驗的方法，一般都是針對少數癌細胞株在特定領域上進行長期深入研究。
金鑫告訴 DeepTech，「我們其實一開始做了 25 個細胞系的小實驗，發現效果確實不錯，而且重複性也很好。但非常的耗時耗精力，當擴展到 100 個細胞系的規模時花了我們一年多的時間才把整個實驗做完。」
金鑫認為這樣的研究很有局限性且非常保守，於是在他和團隊進行討論的時候就提出這樣一個想法，「我們不如瘋狂一把，把 500 個細胞株放在一起試試會有怎樣的效果」。
就這樣，在克服了種種困難後，金鑫和團隊完成了這次大膽的實驗，用專業的術語來講，這是一次高通量的癌細胞轉移動物模型實驗。
對大規模數據集進行直觀可視化，清晰描繪出不同癌症的擴散情況
金鑫表示，與Broad 研究所合作帶給他的收穫不僅僅是在實驗規模上的突破，在實驗結果上這種交互式的呈現也給他留下了深刻印象。
Broad 研究所首席科學官 Todd Golub 希望通過創建高質量、大規模的基礎數據集並免費提供給全世界，為癌症轉移領域做出貢獻。因而 Broad 建立了一個網站專門來呈現這項研究的成果，能夠更加直觀的展示給人們，以及便於相關研究人員進行深入探索。
這些癌細胞轉移圖譜就像一朵朵形狀不規則的花，五片花瓣的長短分別代表著癌細胞向腦、肺、肝、腎、骨轉移的潛力，給人非常清晰、直觀的感覺。
圖｜MetMap 示例（來源：https://depmap.org/metmap/）
而且，這些 MetMap 還具備交互功能，通過滑鼠懸停就可以看到相關細胞株原發的癌症類型、患者的性別年齡，以及量化後的轉移能力。
這些數據可以幫助科學家們發現一些新的細節，比如什麼驅動癌細胞轉移，為什麼某些癌症比其它癌症擴散得更厲害，以及用哪些抗癌藥物可以潛在地減緩或阻斷癌細胞的擴散。
巧妙運用DNA條形碼技術，證明能夠在動物模型體內研究人類癌細胞轉移
為驗證在動物模型體內監測大規模人類癌細胞的轉移是否可行，金鑫團隊首先以四個乳腺癌細胞係為例，注射至小鼠體內，五周後收集小鼠腦、肺、肝、腎、骨骼處的細胞進行分離，發現不同的細胞系能夠顯示出不同的轉移傳播模式。
於是他們繼續擴大細胞系規模，繪製出 21 個乳腺癌細胞系的轉移模式，並得出一些結論，例如細胞系 HCC1954 在腦組織中檢出最為明顯，而顱外轉移以 MDAMB231 為主。
圖｜21 個乳腺癌細胞系的轉移模式
值得注意的是，編號為 BT20 的細胞系被檢測出現在了多個器官中，但在所有器官中的豐度都很低，這反映了它具有定植能力，但沒有擴張能力。另外，每個細胞系在多個小鼠中顯示出高度相似的傳播路線，證明在動物模型中預測人類癌細胞的轉移情況是可行的。
通過使用 DNA 條形碼技術成功在小鼠體內進行實驗，金鑫團隊為癌症轉移領域的研究帶來了新的方向。不過，金鑫還有更加大膽的想法，如果 DNA 條形碼技術與高通量測序相結合，來一場大規模的活體動物模型實驗呢？
集合 500 個人類癌細胞系，創建首個癌細胞轉移圖譜
「當時科技組的人都覺得我瘋掉了，認為這麼大規模的體內實驗一定不可能實現。」金鑫向 DeepTech 回憶道。
但他並沒有放棄這一想法，一次與 Broad 負責人 Todd Golub 無意間的談話後，金鑫竟然得到了 Todd 的批准。「他也對這種一次性可以做 500 個細胞株的實驗十分感興趣，Todd 覺得這比再做五年要有趣多了。」金鑫說道。
於是該團隊首先用 DNA 條形碼技術對 500 個來自人體的癌細胞株進行了標記，使它們能夠識別和跟蹤癌細胞，這些癌細胞株囊括了 21 種癌症。然後研究人員將不同組合的細胞系通過血液注射到小鼠的循環系統中，對癌細胞的擴散進行了監測。
五周後，他們收集了來自小鼠大腦、肺、肝、腎和骨骼的樣本，通過深度測序的方式來測量每個器官上有多少 DNA 條形碼，來確定這些癌細胞系分別轉移到了哪些器官上。
圖｜實驗流程
研究小組發現，在 500 多個細胞系中有超過 200 個細胞系存活下來並在小鼠體內轉移。他們確定了與腫瘤擴散有關的關鍵特徵，包括腫瘤類型、起源部位和細胞來源患者的年齡。於是，研究人員利用這些信息生成了 MetMap ，以及能夠顯示每個癌細胞株轉移潛能的交互式圖表。
「當我們把 500 個細胞系的實驗做完，我覺得這是整個課題最出彩的一個瞬間。」金鑫說道。
為測試 MetMap 數據集的穩健性，他們還做了另外一組實驗，這組實驗分為了 5 個細胞池，每個池中包含 25 個細胞系，將它們分別注入 5 只小鼠中監測癌細胞轉移情況。
圖｜基於上述實驗，研究人員繪製了 MetMap500 和 MetMap125
他們同樣改變了細胞數量、小鼠年齡和隊列大小，以確定這些參數是否會對結果有影響。最終發現，儘管實驗條件不同，仍觀察到轉移潛能之間存在很強的相關性，這表明該方法是非常可靠的。
圖｜在不同實驗條件，癌細胞轉移潛能之間仍存在很強的相關性
為了確定 MetMap 是否反映了人類癌症的轉移模式，該團隊還分析了細胞系的臨床注釋，發現與腫瘤譜系、細胞系來源部位（原發性腫瘤與轉移性腫瘤）和患者年齡之間存在統計學上的顯著相關性。
正如他們預期的那樣，轉移潛能與性別或種族之間沒有關聯，而且某些類型的腫瘤其轉移潛力更高，如黑色素瘤和胰腺癌，它們很容易在病人體內發生轉移。相比之下，來自腦腫瘤的細胞系通常是非轉移的，反映了它們不進行血液擴散的傾向。
也許最重要的是，研究人員在個體譜系中觀察到了轉移潛能的廣泛差異，使尋找轉移傾向和腫瘤基因組特徵之間的關聯成為可能。值得注意的是，轉移潛能並不是簡單地用增殖率或突變負荷來解釋，這表明轉移涉及更微妙的分子決定因素。
團隊以乳腺癌為例，進一步證明 MetMap 的數據價值
為了顯示這些數據的價值，研究人員進一步研究了乳腺癌，MetMap 顯示部分乳腺癌會擴散到大腦。他們將這些細胞系的基因組與非轉移性乳腺癌的基因組進行了比較，並指出了促進癌細胞向大腦擴散的一些特徵。
「我們是想以乳腺癌的轉移作為一個切入點，舉例告訴大家在 MetMap 的基礎上可以有怎樣的發現，也讓大家更容易理解這項研究的意義。」金鑫告訴 DeepTech。
他們特別指出，乳腺癌細胞脂質代謝的關鍵變化使它們能夠在大腦的微環境中存活，這表明未來的治療可能會通過中斷脂質代謝，來減緩這種轉移。
圖｜基底樣乳腺癌中脂質代謝狀態的改變與腦轉移潛能相關
多種實驗和臨床證據表明，脂質代謝在控制細胞在大腦微環境中生存的能力方面發揮了作用。許多研究強調了脂質代謝在癌症中的重要性，但據研究人員了解，它在腦轉移中的作用尚未得到充分認識。
通過幹擾脂質或膽固醇代謝可能會消除癌細胞在大腦中轉移性生長的可能性尤其令人感興趣。更一般地說，這項工作闡明了癌細胞生長和組織微環境之間複雜的相互作用。
儘管該研究對癌症轉移相關領域有著重大的影響，金鑫仍時刻保持客觀的態度，「這個數據本身的確會對整個業界有所幫助，為研究者解決了一個很大的難題。」
不過他也表示，我們要想攻克癌症這一人類共同的「敵人」，絕不是靠一兩個方向的研究就可以做到的，「這需要大家一起在不同的方向進行嘗試和努力，總有一些東西會被攻克。」