類風溼關節炎，真的要分2個亞型了嗎？

2020-11-25 瀟湘名醫

現有的證據將RA分為兩種亞型是不恰當的，需進行更深入的研究。

2020年9月22號"PLOS Medicine"發表了一項長達25年的類風溼關節炎（RA）縱向隊列研究。研究認為，抗體陰性/陽性RA可能是截然不同的疾病，應該分為兩種亞型。

在過去的25年裡，研究人員跟蹤了1285名RA患者。每年收集患者的症狀、治療方法、自身抗體狀況、殘疾和死亡率的數據。根據是否存在抗瓜氨酸蛋白抗體（抗CCP抗體）和類風溼因子（RF）分為抗體陰性/陽性兩組。共有823例患者自身抗體陽性，462例自身抗體陰性。規範治療後，隨著時間的推移，兩組疾病活動明顯減少。

2006年至2010年以後，靶向治療策略變得普遍，因此持續無改善病情抗風溼藥物（DMARDs）緩解率（簡稱SDFR，停用DMARDs後持續無臨床滑膜炎）明顯增加。採用靶向治療後，自身抗體陽性RA的SDFR率增加，但自身抗體陰性RA的SDFR率沒有增加。雖然兩類患者的疾病活動性都有所改善，但長期預後（永久停止藥物治療的可能性、死亡率和功能性殘疾）只在具有自身抗體的RA患者中得到改善。

兩種RA對過去幾十年來治療策略的改進存在截然不同的反應表明，是否存在自身抗體，其潛在發病機理不同，長期預後也截然不同。

RA和無自身抗體的RA屬於兩種不同的疾病的說法並不是第一次提出，早在多項有價值的研究中論證。2011年，發表在Nature Review的一篇文章"Are ACPA-Positive and ACPA-negative RA the same disease?"表明，抗CCP抗體陽性和抗CCP抗體陰性的RA存在不同的病理生理學機制，因此，應該將它們視為兩種獨立的疾病。

更早之前，英國的一項多中心研究也表明了抗CCP抗體陽性/陰性的RA患者對生物製劑腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi）的療效不同。研究一共入組了642例接受TNFi治療的RA（依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗）患者，隨訪時間6個月。研究表明，抗CCP抗體陽性的患者比陰性的患者DAS28的改善明顯減少。這意味著，TNFi可能對抗CCP抗體陰性的RA療效更好。

在美國的臨床實踐的一項真實世界研究中，研究者曾使用阿巴西普和TNFi（依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗、賽妥珠單抗，N=2835）治療RA，評估其療效，並開始治療後6個月（±3個月）進行隨訪，並在開始或之前測量抗CCP抗體。

研究發現，阿巴西普的治療反應率因抗CCP抗體的存在升高，而TNFi無此現象。抗CCP抗體陽性與阿巴西普應答更佳有關，而TNFi對此不敏感。

總的來說，自身抗體陽性和自身抗體陰性的RA患者病理生理學機制不同，其對治療反應、治療效果與長期預後等方面均不同。或許現在是時候將RA正式分為Ⅰ型（有自身抗體）和Ⅱ型（無自身抗體），以對RA進行分層治療。

鮑春德教授點評

「PLOS Medicine」這篇文章對1000多例RA患者，進行25年的臨床隨訪，旨在通過分析血清陽性RA（RF和或ACPA陽性）和血清陰性RA（RF和ACPA均陰性）對DMARDs（傳統及靶向藥物)的反應、臨床預後是否有差別，從而提出建議將RA分為兩種亞型，即I型（抗體陽性），II型（抗體陰性）。我們認為，對某種疾病進行亞型分類應基於病因、發病機理、臨床表現、治療及轉歸等。本文僅根據單中心的、非隨機對照試驗（RCT）的研究數據，且僅以RF及抗CCP抗體陽性與否為依據是不嚴謹的，也是缺乏足夠科學依據的。

同時有幾個問題在這篇文章裡沒有完全說明：

1）臨床上血清陰性RA預後總體較好，重點在於早期診斷和早期治療。該文章的結論中對兩群患者長期預後（永久停止藥物治療的可能性、死亡率和功能性殘疾）的分析發現：只在具有自身抗體的RA患者中得到改善，似乎也與平時的臨床觀察不符合。且該研究沒有將影像學轉歸作為疾病的終點來進行觀察是重要的缺陷.

2）除了RF、ACPA是否存在其他RA相關的自身抗體？血清陰性RA是真的沒有任何自身抗體嗎？很多研究已經發現其他的可能參與RA發病的抗體，比如抗RA33抗體、角蛋白抗體（AKA）、抗核周因子（APF）、抗膠原抗體，說明患者體內仍存在自身免疫現象，需要更多的數據來證明。

3）在這個隊列裡如此高比例的血清陰性RA患者（約三分之一），似乎與其發病率不相符。

因此，我們認為就現有的證據將RA分為兩種亞型是不恰當的，需進行更深入的研究。

專家簡介

鮑春德教授

上海交大附屬仁濟醫院風溼科主任醫師、首席專家、博士生導師

上海醫師協會風溼免疫分會前任會長

中華風溼病學雜誌副總編

中華風溼病學會第6、7屆副主任委員

中國醫師協會風溼病學分會第一、二屆副會長

上海市風溼病學會原主任委員

獲國家科技進步二等獎一項、上海市銀蛇獎

發表SCI收錄論文（第一/通訊作者）60篇

參考文獻：

[1]Matthijssen XME，Niemantsverdriet E，Huizinga TWJ，et al.Enhanced treatment strategies and distinct disease outcomes among autoantibody-positive and -negative rheumatoid arthritis patients over 25 years: A longitudinal cohort study in the Netherlands.PLoS Med.2020 Sep;17(9):e1003296.

[2]Daha NA，Toes RE. Rheumatoid arthritis: Are ACPA-positive and ACPA-negative RA the same disease?.Nat Rev Rheumatol.2011 Apr;74(4).

[3]Potter C，Hyrich KL，Tracey A，et al.Association of rheumatoid factor and anti-cyclic citrullinated peptide positivity, but not carriage of shared epitope or PTPN22 susceptibility variants, with anti-tumour necrosis factor response in rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis. 2011 Aug; 70(8):1519.

[4]Harrold LR，Litman HJ，Connolly SE，et al.Effect of Anticitrullinated Protein Antibody Status on Response to Abatacept or Antitumor Necrosis Factor-α Therapy in Patients with Rheumatoid Arthritis：A US National Observational Study.J Rheumatol. 2018 01；45(1)：32-39.

本文首發丨醫學界風溼與腎病頻道 本文作者丨姚小燕 本文點評 | 鮑春德 責任編輯丨風禾 卡帶

【來源：醫學界風溼免疫頻道】

版權歸原作者所有，向原創致敬

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  • 類風溼常見的誤區,你碰到過嗎?
    類風溼性的關節炎在生活中很多人也會出現的，尤其是在年輕的時候沒有做好膝蓋的護理，或者平時的時候經常的穿衣服比較少，其實類風溼關節炎治療起來也是非常的麻煩的，也是沒有任何的特效的藥，因此很多類風溼患者在接受治療的過程中，因為心急而犯了不少錯誤：
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