HIV的抗疫啟示

【環球科技】

作者：撰文 威廉·A.哈茲爾廷（William A.Haseltine） 翻譯 晏傳哲

1985年9月26日，我對美國參議院下屬委員會說：「我們正在經歷一場對抗致命微生物的歷史性戰役。這場戰役將改變人類的演化和歷史進程。現在，我們已經看到了我們的對手——一種微小的病毒。」雖然我當時談論的是人類免疫缺陷病毒（HIV），但面對如今的冠狀病毒時，我仍然會說出相同的話。

12月1日是世界愛滋病日。在對抗愛滋病的過程中，醫生和科學家從中學到的一些寶貴經驗，能幫助我們對抗今天的新冠肺炎疫情。

1.冠狀病毒與免疫

和其他病毒一樣，冠狀病毒是破譯人類免疫系統的「大師」。新冠病毒也確實破解了人類的免疫系統。想像一下，這種病毒就像是一個智能的生物機器，為了適應生存的環境，它不斷改變和複製自身的DNA。而這類病毒之所以會造成一場大範圍的流行病，很大程度上是利用了人類的3個弱點：脆弱的生理防禦、聚集的社交行為以及愈演愈烈的政治分歧。

在接下來數年甚至數十年，人類和病毒之間的對抗將會如何展開？新的疫苗和治療藥物真的能抑制病毒蔓延或者清除病毒嗎？沒人能夠回答這些問題。但在與HIV長期對抗的過程中，我們學到的一些經驗教訓，能用於預測未來可能發生的事情。對人類來說，愛滋病無疑是一種難以對付的疾病，而HIV也是當之無愧的破譯人類免疫系統的「大師」。截至2019年年底，全球死於愛滋病的人數約為3300萬，總感染人數為7600萬。科學家估計每年新增感染人數為170萬。

但是，我們還是要感激一些科學的防禦方法所取得的成就。如今，在近3800萬HIV感染者中，有2500萬人正在接受抗逆轉錄病毒治療，而這種療法能有效抑制病毒複製，阻止愛滋病症狀的出現，進而有效控制病毒的傳播。我甚至可以猜測，在撒哈拉沙漠以南的非洲地區，這種已經在絕大多數國家普及的療法讓愛滋病感染者的數量至少減少了2500萬。

在對抗愛滋病傳播的過程中，醫生、病毒學家、流行病學家和公共衛生專家都獲得了寶貴的經驗，並能將這些經驗運用到當前的防疫工作中。比如，雖然疫苗無法確保萬無一失，但事實證明它是我們最重要的武器。我們還發現在任何疾病的戰役中，人類的行為都發揮著關鍵作用，我們也不能忽視人類的天性起到的影響。此外，我們還從早期防疫經驗中學習到建立科學的知識體系和工具的重要性，但這些只能通過不斷地資助相關的科學研究來實現。

2.疫苗的研發

對HIV感染機制的早期研究顯示，研發一款有效的疫苗不僅十分耗時，且具有很大的挑戰性。隨著愛滋病的暴發，我們開始追蹤患者體內的抗體和T細胞水平。患者體內高水平的抗體和T細胞表明，他們身體的免疫反應極其活躍，甚至超過了任何其他疾病。但即使人體的免疫反應再強大，也不足以完全清除體內的HIV。

不同於治療一次就能治癒且機體能長久保持免疫記憶的脊髓灰質炎病毒，HIV更像是一種「糾纏型」病毒，一旦被它感染，它會一直存在於感染者體內，直至摧毀他們的免疫系統。最終病人甚至都無法抵抗最輕微的其他感染。除此之外，HIV還在不斷進化，這個狡猾的對手試圖躲避人體內的免疫反應。雖然這並不意味著我們無法研製出一款成功的愛滋病疫苗，但在病毒暴發的20世紀80年代，這確實很難。1988年，我曾向美國愛滋病流行病總統委員會表示：「沒有人能確定，愛滋病疫苗是否會出現。這並非意味著我們不可能研發出這樣一款疫苗，只是無法確定其效果。」但在30多年後的今天，我們仍然沒有一款有效的愛滋病疫苗。

從我們已經掌握的證據來看，新冠病毒能與人體的免疫系統進行複雜的相互作用，它的一些行為與脊髓灰質炎病毒相似，但在其他方面卻與HIV類似。通過對冠狀病毒近60年的研究，我們知道人體的免疫系統可以完全清除它們。對於新冠病毒，可能同樣也是如此。但就像HIV，為了感染人體，這些導致感冒的冠狀病毒也有自己的花招。當再次感染任何一種冠狀病毒時，人們的免疫系統並不會迅速採取免疫應答。這也是為什麼每一年，同種流感病毒能再次感染人類。這些病毒既不像脊髓灰質炎病毒那樣能一次性治癒，也不會和HIV一樣始終留在人體內。我稱這些病毒為「機體失憶性」病毒，機體一旦將它們清除，就傾向於丟失相關的免疫記憶。關於新冠病毒的早期研究表明，它與這些親緣的冠狀病毒很像，只能在機體中引起短暫的免疫反應。

新冠疫苗的研發道路可能會充滿困難。由於並非所有人在感染新冠病毒後，都能產生中和病毒的抗體，因此並不能確定研製出的新冠疫苗對所有人都有效。除此之外，我們還不能確定這些抗體能提供多長時間的保護。想要回答這些問題，我們還需要2至3年的時間才能獲得足夠的數據，並給出確定性的答案。

另一項挑戰來自病毒進入人體的方式：通過鼻腔黏膜入侵。目前，研發中的新冠疫苗裡，還沒有一款能夠阻止通過鼻子進出機體的病毒感染。在非人類靈長動物的試驗中，一些疫苗能有效阻斷病毒擴散到肺部的過程。但是，這些研究尚未說明這些疫苗對人體的效果。實際上，當同樣的疾病出現在猴子身上時，會發生很大的改變，例如表現出的症狀並不明顯。我們從HIV中了解到，要完全阻止病毒進入人體是不可能的。不僅是HIV，還包括流感病毒、脊髓灰質炎病毒等等。疫苗就像「火災警報」，它不能避免「火災」的發生（病毒入侵），但是可以在第一時間通知扮演「消防隊」角色的免疫系統。

現今，全世界都寄希望於新冠疫苗。科學家很可能將在今年宣布某款疫苗研發「成功」，但事實上疫苗真正成功遠沒有那麼容易。

早在20世紀80年代，我們就在分子生物學技術上取得了顯著的進步，但是臨床試驗依舊是藥物研發中最緩慢的環節。不過現在，為了研究愛滋病而製造的多種基礎設備正在加速臨床試驗過程。全球有超過30萬名志願者參與到由美國國立衛生研究院（NIH）創建的愛滋病候選疫苗測試系統中，目前這套系統正被用於新冠疫苗的前期測試。

面對一個瀕死的病人，醫生願意嘗試一種副作用較大，但有可能救命的藥物。但在預防疾病時，醫生通常不願意這麼做，因為這通常會給人體帶來很大的傷害。這也是為什麼數十年來，預防HIV感染的疫苗研究遠遠落後於治療藥物的研發。

3.治療愛滋病的藥物

這些愛滋病藥物的出現無疑是巨大的成功。最先研發出的一類愛滋病藥物是核酸抑制劑，也被人們稱為鏈終止藥物。當病毒將自身的RNA逆轉錄為DNA時，這類「鏈終止劑」核苷會插入正在合成的DNA鏈中，抑制DNA鏈的延長。

截至20世紀90年代，我們已能通過聯合用藥的方法，幫助暴露於HIV的患者控制病毒感染。齊多夫定（AZT）作為第一款即時治療HIV感染的藥物，可幫助那些意外被針頭扎傷、血液受到感染的醫護人員。同時，它也能用於減少母嬰間的HIV傳播，患有愛滋病的女性在產前接受AZT治療後，可以使新生兒被感染的概率降低2/3。如今，聯合化學治療已經基本可以切斷母嬰傳播途徑。

另一類藥物是蛋白酶抑制劑，我曾參與過其中一款藥物的研發。第一款蛋白酶抑制劑在1995年被批准和其他藥物聯合使用。這類藥物能抑制病毒的蛋白酶，後者能將病毒RNA表達的無活性蛋白質前體切割成小的活性成分。但是，這類藥物和能抑制病毒聚合酶的藥物一樣，存在一個基本問題。人體內的細胞也需要蛋白酶和DNA聚合酶來行使正常功能。這些藥物在抑制病毒的同時，也會抑制人體細胞中的蛋白質合成。抑制人和病毒蛋白質合成的藥物濃度之間存在一個差值，也稱為治療指數（therapeuticindex）。這個指數代表了治療窗口的大小，當藥物處於這個濃度範圍時，既可以抑制病毒，又不會對人體造成傷害。但是，所有病毒DNA聚合酶和蛋白酶抑制劑的治療窗口都非常窄。

目前，治療愛滋病的金標準是抗逆轉錄病毒療法，病人需要同時使用至少3種通過不同機制攻擊HIV的藥物。運用這種療法治療愛滋病的靈感，最初源於其在癌症治療中的成功。20世紀70年代，我在哈佛大學的丹娜-法伯癌症研究所創立了一間實驗室，用於研發治療癌症的新藥。如果長時間對癌細胞使用同一種藥物，會使它們逐漸產生抗藥性，但是聯合用藥能減緩或者阻止癌症的發展甚至消滅癌症。如今，我們同樣採取聯合化療措施來治療愛滋病。20世紀90年代，第一種聯合藥物療法拯救了很多HIV感染者的生命。感染HIV已經不再意味著死亡，患者可以幾乎不受影響地生活，壽命受到的影響也較小。

我們已經了解到病毒對單一藥物的抗性會影響新冠肺炎治療效果。在早期的研究中，我們發現新冠病毒會很快對單一藥物產生抗性。就像治療癌症和愛滋病時一樣，我們也需要採用聯合用藥的方法治療新冠肺炎。如今，很多生物公司和藥廠的目標都是找到一系列特效藥，它們以病毒不同的功能性成分作為靶點。對愛滋病數十年的研究能為我們指明道路，也讓我們有信心能取得成功。

4.防疫措施

20世紀80年代，為了嘗試理解和抵抗愛滋病流行，我與身兼內科醫生和病毒學家的羅伯特·雷德菲爾德成了好朋友，目前他已經是美國疾病預防控制中心（CDC）的主任。我們很快了解到全球很多國家的政客拒絕承認HIV對民眾具有重大威脅，但軍隊除外。他們幾乎都認為愛滋病會嚴重威脅軍隊和軍事戰備，且會損耗大量軍費。他們的觀點是：我們不能盲目地假設士兵們都是聖人。相反，他們只是普通人。隨後，雷德菲爾德幫助沃特李德軍事醫學中心設計和制定了一套方案，以對全美正式服役的軍人進行HIV檢測。（儘管檢測結果備受爭議，但是檢測為陽性的軍人會被禁止服役。）

在沒有特效藥的時期，HIV感染者的死亡率一度超過90%。當已婚夫婦中一人被檢測為HIV陽性，另一人是陰性時，醫生通常會強烈建議他們在性生活中使用保險套。但讓我驚訝的是，只有不到1/3的人會遵循這項建議。我想：「如果人們忽視夫妻間無保護的性行為帶來的致命風險，我們將會陷入真正的麻煩中。」在那之後5年時間裡，有超過3/4的HIV陰性伴侶被感染。

我一直用這件事來說明，現實往往與理想對立。人的性慾深深地印在天性中，它也是驅使異性交往和交配的動力。我了解在20世紀80年代，讓絕大多數人改變性生活習慣是不太可能的。實際上，早在19世紀，人們就知道了梅毒的傳播方式和危險性，但是到了20世紀初，仍然有10%~15%的美國人感染梅毒。這並非因為人們不知道如何避免感染，而是他們不願意改變生活方式。

而在這次新冠肺炎疫情中，同樣也存在被我們忽視的性驅動力。它是人們走出家門去酒吧或者派對的一部分原因。如果人們只是想喝酒，完全可以安全地在家裡享用。但是，這並不能滿足那些有其他欲望、單身的獨居年輕人。公共衛生政策應該意識到這些事實。

在愛滋病流行中，我們學到的一些可以幫助年輕人改變行為的經驗，也同樣可以用於對抗新冠肺炎疫情。首先，你需要了解你面臨的風險和你的伴侶，並做好必要的防護措施。很多年輕人錯誤地認為即使自己被感染了，也不會很嚴重。而這種想法不僅不現實，而且就算是無症狀感染者也可能在後續面臨嚴重、持久的身體損傷。不過越多人（尤其是年輕人）了解這種風險，他們就越有可能採取必要的措施來保護自己和他人。這正是我們在愛滋病流行中發現的現象。

5.資助病毒學研究

當我詢問專家們是否知道新冠病毒或者其他任意一種冠狀病毒在分子生物學上的細節時，沒有人能給出足夠詳細的答案。這是因為在第一波SARS疫情過去後的2006年，政府和工業界就終止了資助冠狀病毒研究；幾年之後的中東呼吸症候群（MERS）又重複了這個故事。各個國家和地區的基金委員會，都低估了冠狀病毒的威力。儘管那些參與過抗擊SARS和MERS疫情的人不斷發出清晰、嚴厲的警告，但冠狀病毒研究的資金投入還是枯竭了。一些具有治療潛力的SARS或MERS特效藥，本可以幫助抵禦新冠肺炎疫情，但因為缺乏資金均未能完成。

截至10月中旬，新冠肺炎疫情已導致全球超過3800萬人感染，109萬人死亡。我們有充足的動機去增加這個領域的研究資金。為了加快疫苗和藥物的研發，美國已經在春季開放了項目資助渠道。但這就足夠了嗎？我們從愛滋病流行中認識到，在危機來臨時，具有完備的研究體系是多麼重要。

20世紀50至70年代的癌症研究，為愛滋病研究打下了堅實的基礎。當時的美國政府響應民眾的擔憂，在數十年中迅速提高了癌症研究的資助經費。在1971年美國國會同意實施尼克森總統籤署的國家癌症法案後，這些資助更是到達頂峰。當時政府承諾給予癌症研究16億美元的經費，這相當於今天的100億美元。雖然很少有人了解這些資金的回報，但正是這些投入幫助構建了強大的科學認知與技術體系，使我們能在20世紀80年代發現、了解HIV。

20世紀80年代，裡根政府不想討論或投入一些公共資金來資助愛滋病研究。直到1987年，裡根總統才第一次發表了關於愛滋病的演講。在他第一屆總統任期內，政府幾乎沒有資助愛滋病研究。幾乎沒有科學家願意犧牲自己的職業生涯，來研究愛滋病的分子生物學機制。但是，當演員羅克·赫德森患有愛滋病的消息傳出後，在參議院的共和黨議員特德·史蒂文斯、民主黨議員特德·甘迺迪、演員伊莉莎白·泰勒還有包括我在內的一批人的共同努力下，愛滋病研究的財政預算在1986年增加到了3.2億美元。隨著資金的湧入，一些傑出的科學家也開始參與愛滋病研究。安東尼·福奇（AnthonyFauci）和我幫助構思出了第一個由國會資助的愛滋病研究項目，他為防控和治療愛滋病付出了巨大的努力。如今，他也在為抗擊美國的新冠肺炎疫情而努力。

從發現HIV至今已過去了36年，我們對抗病毒和研發藥物的技術也獲得了極大的提升。因此，我相信最遲明年就能研發出有效治療新冠肺炎的抗病毒藥物。在20世紀八九十年代，我們通常需要花費5到10年才能完成的事情，如今只用5到10個月。我們可以快速鑑定併合成化合物，以預測哪種藥物更有效；也可以通過冷凍電鏡技術在幾周內解析病毒結構，模擬各個分子間的相互作用，這在過去通常需要幾年時間。這些經歷給我們的教訓是，永遠不要放下警惕，停止對於抗病毒研究的資助。

如果不是在早期與病毒的抗爭中，我們掌握了分子生物學知識，這次我們或將很難戰勝新冠肺炎。而在這次疫情中學會的知識也將幫助我們戰勝下一次大流行病，但前提是必須持續維持穩定的研究經費。

6.科研開始的地方

2019年11月，我作為中美健康峰會的主席，在中國武漢待了幾天。當時，我們團隊最大的一個擔憂是，即將到來的中美貿易戰是否會限制兩國的科研成果共享。除此之外，我們在這座美麗的城市的時光都很愉快。

幾個月後，我聽另一位同事描述中國的新冠肺炎疫情防疫措施是多麼積極，他剛結束14天的酒店隔離。他說在他從德國法蘭克福到上海的航班上，坐在他後面的一位乘客被檢測為新冠陽性。行跡追蹤人員在幾天後便找到我的這位同事，並且對他進行隔離觀察。從那時起，他能接觸到的人就只有每天為他清理房間和送餐的工作人員。

我們才剛開始意識到新冠肺炎疫情可能會帶來的長期代價。它是一種全新的病毒，所以可能需要數年的時間，我們才能對它有更清晰的認識。對於冠狀病毒，我們在分子生物學上的理解還比較膚淺。我們的子孫會如何評價現在科學家和整個社會取得的成功，以及在對抗這場百年一遇的大流行病中的挫折呢？

科學已經跳入了黑暗之中，這裡是人類知識的邊界。這也是我們的科研開始的地方，就像潛入到洞穴中，拼命地鑿開周圍堅硬的石壁。我們永遠不知道會在石壁的另一邊發現什麼。有些人用一生的時間，鑿出的可能只是一堆無用的碎石塊。我們可能進入了一場曠日持久的鬥爭，或者不久後就能幸運地研發出有效的療法或者疫苗。好在我們之前也有過類似的、面對一種全新未知病毒的經歷，我們可以借鑑過去學到的防控經驗。這既不是第一次全球大流行病，也不會是最後一次。

（圖文由《環球科學》雜誌社供稿）

《光明日報》（ 2020年12月03日14版）

來源： 光明網-《光明日報》