諾獎得主格雷戈:HIF-1相關藥物對部分患者有效

10月29日消息，今天，第二屆世界頂尖科學家論壇在上海開幕，以「科技，為了人類共同命運」為主題，本次論壇共持續4天：10月29日至11月1日。在論壇上，2019諾貝爾生理學或醫學獎獲得者格雷戈·塞門薩發表了題為「氧穩態：一種平衡行為（oxygen homeostasis：a balancing act）」的演講。

格雷戈表示，人體內有上億計的細胞，需要氧氣的供應才能正常運轉。我們發現缺氧越嚴重，HIF-1就生成的越多，2005年科學家發現HIF-1能被氧依賴的羥基化調節，看到這樣一個機制，我們能直接把氧含量與HIF-1聯繫起來。

在心血管疾病當中，一旦缺氧，心臟組織會受到影響。大約有4000個靶基因受HIF-1的調控，另外，在代謝方面，HIF-1也能發揮作用。

隨著科學家繼續研究，人體循環系統發育也是受HIF-1調控的，從肝臟、十二指腸到脊髓，都有HIF-1的身影存在。

有一個疾病叫先天性多紅細胞症，這個疾病會導致病人體內紅細胞異常增多，會引起中風等疾病的發生。他們在基因通路中有一個VHL和HIF-1和HIF-2α當中會先行性發生變化，這些都是先天控制紅細胞生成的一些因素。

格雷戈認為，HIF-1參與這麼多調控通路，我們可以含有HIF-1的抑制劑等藥物來治療相關疾病。研究結果發現，有些藥物可以對一些腫瘤有很好療效。（河雨）

第二屆世界頂尖科學家論壇由世界頂尖科學家協會發起，上海市人民政府主辦，中國科學技術協會指導。共設置了8大主題峰會，65位諾貝爾獎、沃爾夫獎、拉斯克獎、圖靈獎、菲爾茲獎、麥克阿瑟天才獎等全球頂尖科學獎項得主、100餘位中國兩院院士、世界優秀青年科學家共同出席，深度對話。圍繞宇宙、空間、航天、光子、氣候、能源、生命、基因等將改變人類命運的話題，打造人工智慧算力算法、腦科學與神經退行性疾病、創新藥研發與轉化醫學、生命科學、碳氫鍵與新化學、新能源與新材料、黑洞與空天科技、經濟與金融等主題峰會。

以下為演講速記全文：

我想跟大家說人體有10的14次方的細胞，其中每一個細胞都需要氧氣持續的提供。我們過去30年當中一直需要理解氧氣的平衡是如何實現的？供給和需求是如何達到平衡的？

我們可以看到，氧氣作用是為了在細胞中的線粒體，能夠使得食物變成能量，需要循環系統和呼吸系統能夠不斷的進行作用。我們同樣也有轉錄因子，在不同層面不斷的發揮作用。我們先開始理解我們的血細胞是如何作用的，其中包括紅細胞是如何傳輸氧氣到身體各個部分。還有EPO（促紅細胞生成的因子），可以讓我們的骨髓能夠生成紅細胞，當身體當中氧的水平降的時候，EPO在腎臟中的生成就會提升。

我們如何去控制EPO的生成呢？我們發現，在EPO基因當中，有33個NDA的節選，可以把它進行更改。我們假設DNA節選的次序會發生變化，我們用DNA去進化DNA，叫做HIF-1（缺氧誘導因子1），它可以實現EPO基因在腎臟中的生成。同時，我們也發現，隨著體內氧含量降低到6%以後HIF-1就會大量生成。在3-6%的時候，氧含量的降低可以促成HIF-1大量生成，所以缺氧越嚴重，HIF-1就生成的越多。

調節這個機制的機理，可以在這張PPT上看到，在2005年的時候威廉·凱林、彼得·拉特克利夫他們對HIF受氧依賴性羥基化的調節，可以看到這張PPT上的描述。HIF-1當中的氧分子可以受到VHL的作用，可以實現HIF-1的降解，這是在常氧的情況下。在缺氧情況下，酶的作用受到抑制，HIF-1在細胞中大量積累，所以這樣一個機制可以讓我們能夠直接把氧含量和HIF的活動生成聯繫起來。缺氧可能會造成細胞消耗更多氧氣，比如說在癌細胞當中，在心血管疾病當中，心臟組織也受到影響，HIF-1有大量靶向細胞生成，大概有4000多個靶向基因是受到HIF-1的調節。其中一些基因它可以實現氧傳輸的增加，可以降低紅細胞數量的生成。另外，它也可以實現血管的生成。HIF-1能夠通過糖降解酶實現代謝的適應。

我們對於HIF-1α研究發現，循環系統發育是需要HIF-1，如果心臟沒有發育完全，它的血管和血液都會出現問題。這三個非常重要的身體機制都是取決於HIF-1。另外，還有一些相關的細胞基因，包括HIF-1α，HIF-2α，HIF-3α。HIF-2和HIF-3α僅僅存在於某些脊椎動物的物種細胞類型，而HIF-1α則是存在於幾乎所有後生動物物種所有有核細胞類型當中的。這些是在脊椎動物和無脊椎動物之間的區別，它在反應的時候不僅僅是打開一個基因，如果有血液流失的情況，不僅僅腎臟會生成EPO，而且會有一系列的基因會從十二指腸吸收鐵，因為我們需要鐵才能有轉鐵蛋白，才會給我們身體帶來更多紅細胞。

我們把三價鐵還原成二價鐵之後，鐵轉運到血液當中，通過轉鐵蛋白與紅細胞結合起來。這邊展示基因都是由HIF-2調節，從肝臟到十二指腸，再到血液以及脊髓。

這個系統對於保證人類身體當中紅細胞的生成是至關重要的，我們這邊有一個非常罕見的疾病，叫做先天性紅細胞增多症，表示人體當中生成太多的紅細胞，這就會造成中風和心臟病，當我們檢查這些病人的時候會發現，他們在基因通路當中有這樣一個情況。他們有一個VHL和HIF-1和HIF-2α當中會出現一個先行性的狀況，這些都是先天控制紅細胞生成的一些因素。另外我們發現一個重要的現象，脯氨醯羥化酶抑制劑是可以刺激慢性腎臟病患者的紅細胞生成。

我們也從患者身上了解到，如果這兩種活動減少，紅細胞數量會增加，然後提高紅祖細胞存活、增殖和分化，這對於慢性腎臟病患者非常重要，因為如果你有腎臟病，特別是慢性腎臟病，它會使得身體停止生成EPO。可能會有一些副作用，如果注射幫助你生成EPO一種試劑，如果我們使用脯氨醯羥化酶抑制劑，現在正在進行三期臨床實驗，可以用於治療慢性腎臟病患者的貧血。

在腫瘤內缺氧也是晚期癌症的一種症狀，它與患者死亡率增加有關。這張圖是晚期癌症患者的情況，這裡面是已經凋亡的細胞，棕色的是HIF-1α抗體，我們可以看到這邊有HIF-1α大量生成的情況。我們所知道是大量化療是可以去殺死這樣細胞，但是沒有這樣一個療法可以直接針對這個細胞，我們現在正在開發的藥可能就會有助於治療癌症。我們已經看到有一些藥品可以在動物模型當中有效的去控制原發腫瘤的生長和轉移，通過HIF-1抑制劑地高辛（Digoxin）可以降低三陰性乳腺癌原位模型中原發腫瘤的生長和轉移，所以它對於癌症是有治療作用的。

我們做一個總結。通路在生物學和醫學當中有以下作用：

第一在發育過程當中，HIF-1α、HIF-1β、HIF-2α、PHD2和VHL都是哺乳動物正常胚胎發育所必須的。

第二對於生理學而言，即使通路成分功能的少量增加或者是喪失，也會干擾正常出生後對缺氧生理的反應。

第三對於在西藏以及安第斯那些處於高原地帶的人而言，遺傳證據表明，這些人以及其他物種能夠成功適應高海拔關鍵遺傳靶點，就是由於HIF-1α、HIF-1β、PHD和VHL的同源基因。