DNA、摺紙與分子馬達

2021-01-16 原理

1.


近年來，機器人變得越來越逼真。例如，由太陽能驅動的蜜蜂能用輕盈的翅膀飛行，人形的機器人可以做後空翻，機器人足球隊懂得如何運球、傳球、制定得分策略。隨著研究人員對生物運動理解得更深刻，就能創造出越來越多可以模仿生物運動的機器，從宏觀尺度一直到最小的分子尺度。


幾十年來，研究人員一直在尋找能研究生物機器是如何驅動生物的方法。無論是收縮肌肉還是複製DNA，無論是物質運輸還是細胞分裂，在分子水平上，生命體的一切機械運動都依賴於能採用微弱到幾乎無法被檢測到的旋轉角度的分子馬達。之所以被稱為分子馬達，是因為這是一些具有馬達功能的蛋白質大分子。試圖看清這些分子馬達的運動就好比試圖從地球上觀看在月球上進行的足球比賽。


在最近發表於《自然》雜誌的一項研究中，由哈佛大學的莊小威教授與哈佛醫學院的尹鵬教授等研究人員利用DNA摺紙技術，首次記錄了一個分子馬達在從一個DNA鹼基對移動到下一個時的旋轉角度。


○ 莊小威教授（2019年生命科學領域突破獎獲得者）。| 圖片來源：Kris Snibbe/Harvard Staff Photographer


尹教授是DNA摺紙領域的先驅，他與他的學生Mingjie Dai將DNA摺紙與高精度單分子示蹤相結合，創建了一種新的技術——ORBIT（意為基於摺紙轉子的成像和示蹤）來觀察分子機器的運動。


2.


在我們體內，有的分子馬達會直接穿過肌肉細胞，導致肌肉收縮；還有一些會負責修復、複製或轉錄DNA，所有的這一類基因組處理反應都會產生DNA旋轉：與DNA作用的分子馬達會緊緊抓住一條雙螺旋鏈，像爬上一座螺旋的樓梯一樣從一個鹼基爬到另一個鹼基。然而，測量這種DNA旋轉卻是一項非常艱巨的任務。


為了觀察這些微型機器的運動，研究小組想要利用這種扭轉運動。首先，他們將與DNA作用的分子馬達固定在一個剛性支架上。一旦固定了，它就必須旋轉螺旋以從一個鹼基移到下一個鹼基。所以，如果他們能測量螺旋是如何旋轉的，就能確定馬達分子是如何運動的。但研究人員面臨著另一個問題：每當一個馬達分子穿過一個鹼基對時，旋轉就會使DNA移動幾分之一納米。這種移動實在是太微弱，即便用最先進的光學顯微鏡也無法檢測。


研究人員從兩支被擺成直升機螺旋槳形狀的筆中獲得靈感，得到了一個解決方案：如果將這樣一個螺旋槳固定在轉動的DNA上，那麼螺旋槳旋轉的速度將會與DNA螺旋結構的運動速度一樣，從而也就得到了分子馬達的速度。


於是，難題就變成了，要如何才能建造一架這樣的「DNA直升機」，它的大小需要剛好能顯現旋翼葉片的擺動，使得攝影機能捕捉到馬達分子那難以捉摸的運動。


3.


這便是DNA摺紙技術施展魅力的地方了。研究人員決定用這種技術來建造分子大小的螺旋槳。在此之前，這種技術常被用於藝術創造、向細胞輸送藥物、研究免疫系統，以及一些其他用途，比如控制DNA鏈，讓它們形成有別於傳統雙螺旋結構的其他複雜、漂亮的形狀。


○ ORBIT示意圖：用一個DNA摺紙轉子，對一個雙鏈DNA相對於固定在表面的馬達蛋白的旋轉進行了擴增和檢測。| 圖片來源：Pallav Kosuri/Zhuang Lab


利用精進的摺紙技術，研究人員將200個左右的DNA片段編織成160納米長的螺旋槳狀。然後，他們將螺旋槳固定在一個常規的雙螺旋結構上，並將另一端與解旋酶RecBCD相接，這是一種與DNA修復有關的分子馬達。當分子馬達開始運作時，它會轉動DNA，像一個螺旋開酒器一樣使螺旋槳旋轉。


這個分子馬達可以在不到一秒鐘的時間內移動過數百個鹼基。在此之前，沒人見過這種分子馬達轉動DNA，因為它轉動得太快了。在摺紙螺旋槳和以每秒1000幀的速度運行的高速攝像機的幫助下，研究人員終於得以記錄下這種高速的旋轉運動。


○ 高速攝像機記錄下的螺旋槳的轉動。| 圖片來源：Pallav Kosuri/Zhuang Lab


4.


人體的許多關鍵過程都與蛋白質和DNA之間的相互作用有關，了解這些蛋白質是如何運作或失效的，或許會有助於回答有關人類健康和疾病的基本生物學問題。現在，研究小組已經開始探索其他類型的DNA馬達，其中一種就是RNA聚合酶，這種分子馬達會沿著DNA移動，讀取遺傳密碼並將其轉錄成RNA。


受到過去一些研究的啟發，研究人推測，這種分子馬達或許會以35度的角度旋轉DNA，因為這個角度對應於相鄰的兩個核苷酸鹼基之間的角度。這次，通過ORBIT技術的幫助，研究人員驗證了他們的推測是正確的，他們首次觀測到了作為DNA轉錄基礎的單鹼基對的旋轉，而且與預測的一樣，其旋轉角度果然約為35度。


而且，這項技術還有另一個巨大的優勢，那就是一片顯微鏡載玻片就可以裝在數以百萬計的自組裝DNA螺旋槳，這意味著研究小組可以用一個顯微鏡上的一個攝像頭，同時研究數百個甚至數千個這樣DNA螺旋槳。如此一來，他們就可以比對每個分子馬達的工作性能。


沒有任何兩個分子馬達是相同的。一個馬達蛋白或許會向前跳躍，而另一個可能會暫時性地向後爬行，又或者還有一個會在某個鹼基上停留相當久的時間……目前，研究人員尚不清楚這些分子馬達為什麼會這樣移動，不過他們相信在ORBIT技術的幫助下，或許答案很快就能揭曉。


除此之外，ORBIT的概念或許還能啟發其他研究人員出設計出新的以生物能源為動力（如ATP）的納米技術。論文的第一作者Pallav Kosuri博士介紹說，這一新的技術是一種混合型納米機器，它既使用了已設計好的部件，也使用了天然的生物馬達。有一天，這種混合型技術或許會成為仿生機器人的真正基礎。


參考來源：

https://news.harvard.edu/gazette/story/2019/07/harvard-researchers-create-dna-propellers/

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1397-7


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