有望治癒愛滋病?沉默HIV病毒儲存庫新進展!

2021-01-14 騰訊網

儘管有有效的抗逆轉錄病毒治療（ART）方案對HIV病毒有效，但HIV-1仍然存在於潛在的儲存庫中，這是治癒HIV-1的主要障礙。治療中斷導致病毒從潛在感染細胞反彈。治療HIV-1感染的策略之一是沉默和殺滅策略，它可以逆轉HIV-1的潛伏期，暴露HIV-1感染的細胞進行免疫清除。

為了防止全身毒性，一種理想的潛伏逆轉劑應該逆轉HIV-1潛伏，而不引起整體T細胞活化。廣泛的小分子化合物庫篩選已經確定了潛伏期逆轉劑，它們可以在體內重新激活HIV-1。然而，雖然潛伏期逆轉劑可以誘導HIV-1rna轉錄，但最近的證據表明，沒有T細胞激活的潛伏期逆轉不足以誘導抗原提呈和免疫清除。

Ho Ya-Chi組在JCI報導了一種小分子化合物可以抑制HIV儲藏庫再次激活，並且緩解HIV感染引起的免疫紊亂和慢性炎症。

01

結果

研究開發了一個雙報告HIV-1感染的Jurkat T細胞系統1dsGFP+EF1a-dsBFP。

圖1.篩選出的HIV-1抑制劑

研究從1430種FDA批准的小分子藥物中，研究確定了11種抑制HIV-1轉錄的細胞途徑和16種假定的HIV-1抑制劑。還確定了FDA批准的藥物，這些藥物可以靶向已知的影響HIV-1轉錄的途徑。重要的是，研究確定了以前不知道的影響HIV-1轉錄的藥物和細胞途徑。

圖2.用HIV-1抑制劑治療的雙色HIV-1感染Jurkat克隆的劑量反應曲線和存活率測量

研究發現8種藥物（filgotinib、地高辛、左旋西孟旦、硫鐵礦鋅、伊立替康、絲裂黴素C、黴酚酸和螺內酯）抑制HIV-1-dsGFP的表達，而不影響兩個附加細胞系的EF1α-dsBFP表達和細胞活力。

考慮到全身給藥的可行性和臨床不良反應，我們將重點放在JAK抑制劑filgotinib上，為了研究filgotinib是否通過不同的機制抑制HIV-1的轉錄，研究使用了兩種已知的抑制HIV-1轉錄的藥物（DNA螺旋酶抑制劑螺內酯和IMPDH抑制劑黴酚酸（NCT03262441））作為陽性對照。這四種藥物（filgotinib、ruxolitinib、螺內酯和黴酚酸）對EF1α-dsBFP表達的抑制作用最小（80%細胞活性）。儘管PMA/ionomycin在體外分別受到1.0logs、0.6logs、1.5logs和0.4logs的攻擊（p

總之，研究發現，無論是在細胞系模型中，還是在病毒抑制的HIV-1感染者的CD4+T細胞中，filgotinib和螺內酯對HIV-1表達的抑制作用更為顯著。

圖3.HIV-1抑制劑可降低不同水平的剪接和未剪接的HIV-1

與未剪接的HIV-1rna表達相比，filgotinib對HIV-1rna剪接表達的抑制更為顯著，這表明filgotinib具有剪接抑制劑的作用。研究結果表明，filgotinib可能作為剪接抑制劑在HIV-1rna處理的基因中誘導內含子保留。

研究用CD3/CD28刺激病毒抑制的HIV-1感染者的CD4+T細胞4天，以誘導T細胞活化和細胞增殖。培養物中添加了ART（替諾福韋和恩福韋肽），以防止新一輪感染。細胞分別用DMSO、filgotinib、ruxolitinib、螺內酯或黴酚酸處理4天。研究發現JAK抑制劑filgotinib和ruxolitinib以及免疫調節劑黴酚酸抑制T細胞活化（通過CD25表達測定）和PD1表達，而螺內酯則沒有。

總的來說，研究發現filgotinib在轉錄水平和活化標記物的表面蛋白表達上都抑制T細胞活化。

圖4.HIV-1抑制劑對T細胞活化及CD4細胞增殖的影響

為了測試HIV-1抑制是否抑制HIV-1感染細胞的增殖，研究使用細胞示蹤染色跟蹤CD3/CD28刺激下的細胞增殖。黴酚酸抑制CD4+T細胞的增殖（JAK抑制劑filgotinib對CD4+T細胞的增殖（約49%）有一定的抑制作用。

02

總結

誘導HIV儲藏庫進入深度沉默狀態從而無法再激活，是一種可行的治癒HIV方法。

03

研究發現

新型的JAK通路抑制劑filgotinib可以抑制HIV-1剪接，從而使HIV無法從儲藏庫中激活。

filgotinib可以較特異抑制剪切後的HIV-1 RNA轉錄、抑制HIV整合時驅動的癌基因激活；、調控T細胞激活，並減少HIV感染細胞的複製。

filgotinib作為一個經FDA批准的老藥，這次在沉默HIV儲藏庫的研究中有新進展，在未來的HIV治療中可能成為比較優先的備選項。

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