Wnt/wg信號途徑決定細胞命運,調節組織自我平衡和癌症的發生,因此近幾年信號分子Wingless和它的脊椎動物同源物Wnt的作用機理研究已經發展成了一個熱點。
來自辛辛那提大學醫學院生物學系,辛辛那提兒童醫院醫學中心(Cincinnati Children’s Hospital Medical Center),德拉維爾大學(University of Delaware)的研究人員發現Wnt這種重要的信號蛋白依賴於一種複合物和循環系統,以確保被正確釋放到組織建設(tissue-building)細胞位置。這一重要的發現也許提出了癌症,心臟疾病或Wnt蛋白相關的出生缺陷疾病等背後的一種新機制。這一研究成果12月20日發表在《發育細胞》(Developmental Cell)雜誌上。
領導這一研究的是辛辛那提大學的林鑫華教授,其早年畢業於杭州大學生物系,在哈佛大學做博士後時林鑫華教授開始展露才華,在《自然》雜誌上發表了重要論文,在辛辛那提當教授的幾年時間裡,林鑫華領導的實驗室研究更加出色,近期又在《細胞》雜誌上發表了重要論文。
Wnt是一類分泌型糖蛋白,通過自分泌或旁分泌發揮作用。Wnt信號途徑能引起胞內β-連鎖蛋白(β-catenin)積累,β-catenin(在果蠅中叫做犰狳蛋白Armadillo)是一種多功能的蛋白質,在細胞連接處它與鈣粘素相互作用,參與形成粘合帶,而游離的β-catenin可進入細胞核,調節基因表達。Wnt信號在動物發育中起重要作用,其異常表達或激活能引起腫瘤。Wnt信號途徑可概括為:Wnt→Frz→Dsh→β-catenin的降解複合體解散→β-catenin積累,進入細胞核→TCF/LEF→基因轉錄(如c-myc、cyclinD1)。
在這一篇文章中,研究人員發現Wnt蛋白家族傳送需要一種複合物:Retromer Complex,當細胞中這種循環體系被打破的時候,Wnt信號蛋白就不能傳送,一種稱為Wntless(Wls)的運送受體功能受阻,並逐漸降解。
林教授表示,「我們都知道在許多生物過程中,比如疾病發生過程,Wnt蛋白都扮演了重要的角色,但是有關這個蛋白的分泌及傳送過程是如何被調控的至今了解的很少」,「在這項研究中,我們主要的發現即證明了Retromer Complex對於Wnt穩定分泌的重要性,這為某些疾病如何發生的提出了新觀點。」
利用一系列在果蠅、小鼠和人類遺傳工程細胞上進行的實驗,林教授和他的同事突變了轉運蛋白(trafficking protein)Vps35,導致其在Retromer Complex上的關鍵組裝作用喪失,從而觀察在Trans-Golgi網絡和靶標細胞位置之間的Wnt蛋白的傳送循環。結果他們發現,在這三種細胞系中,Retromer Complex功能受損導致Wnt蛋白堆積在了Trans-Golgi網絡中,Wls運送受體被降解,不能重新回到循環中,執行傳送Wnt蛋白的工作。
「雖然我們認為Wls蛋白是Wnt信號蛋白的一種運送受體,但是我們仍然需要更多的實驗進一步了解這一過程,比如Wls如何從Trans-Golgi中傳送Wnt」,林教授說。
總的來說,在這項研究中,研究人員提出了Wnt最初進入Trans-Golgi網絡的傳送循環模式,其中Wls運送受體起到了傳送Wnt到靶標細胞表面的作用。一旦Wls開始運送Wnt蛋白,就會發生以下事件中的一項:當Retromer Complex功能正常的時候,Wls就能回到Trans-Golgi網絡;一旦Retromer Complex功能失常的時候,Wls就會被細胞中的溶酶體降解。(來源:生物通:張迪)
(《發育細胞》(Developmental Cell),doi:10.1016/j.devcel.2007.12.003,Tatyana Y. Belenkaya,Xinhua Lin)