收藏| 研發中如何高效使用《中國藥典》?

《中國藥典》2015年版的實施，標誌著我國用藥、製藥以及監管水平的全面提升，將促進藥品質量的整體提高，對於保障公眾用藥安全有效意義重大。

在化藥研發工作中，分析、製劑、合成、項目管理、註冊、臨床、QC、QA等部門都會經常使用到《中國藥典》，而二部和四部是化學藥研發中使用最多的部分，作者結合實際工作體會及文獻報導，選取具有代表性的題目，對在化藥研發中如何有效使用這兩部藥典進行分析與討論。

【凡例】

凡例是正確使用《中國藥典》進行藥品質量檢定的基本原則，是對《中國藥典》正文、通則及與質量檢定有關的共性問題的統一規定，正確理解和使用凡例非常的重要。

第二條規定「本版藥典二部收載的凡例與四部收載的通則對未載入本部藥典但經國務院藥品監管部門頒布的其他化學藥品標準具同等效力」。這一規定說明了凡例與通則的重要性和適用範圍，這要求那些未收載入2015年版《中國藥典》的其他品種的質量標準也要進行相應的提升。

第九條規定「原料藥與製劑中已知雜質的名稱與結構式等信息一般均在原料藥正文中列出，相應製劑正文直接引用。複方製劑中活性成分相互作用產生的雜質，一般列在該品種正文項下」。這說明在進行質量標準制定時，如果同時申報原料藥和製劑，已知雜質的名稱、結構式等信息一般列在原料藥質量標準中，格式可以參考藥典已有格式。對於僅申報製劑的品種，可以在製劑質量標準中列明已知雜質信息。這一點說明我國藥品質量標準在與EP形式接近。

第十七條主要有3個方面的修訂。一是增加了「對生產過程中引入的有機溶劑」的規定。在研發中，如果有足夠的證據證明在生產過程中並未使用藥典標準中規定的殘留溶劑，是可以不進行檢查的，不必照藥典檢查那些根本沒有使用到的溶劑。對於在製劑生產過程中使用到的溶劑如乙醇等，應進行考察，證明在限度範圍內。二是增加了「採用色譜法檢測有關物質時，雜質峰（或斑點）不包括溶劑、輔料或原料藥的非活性部分等產生的色譜峰（或斑點）。必要時，可採用適宜的方法對上述非雜質峰（或斑點）進行確認」。這種表述明確了溶劑峰、輔料峰、馬來酸峰（原料藥的非活性部分）等非雜質峰是不屬於有關物質的，如遇到特殊情況可以採用適宜的方法對這些雜峰進行確認，為某些品種此類問題的處理提供了思路。三是增加了「處方中含有抑菌劑的注射劑和眼用製劑，應建立適宜的檢測方法對抑菌劑的含量進行控制。正文已明確列有抑菌劑檢查的品種必須依法對產品中使用的抑菌劑進行該項檢查，並應符合相應的限度規定」。這一規定，對於已上市部分產品中防腐劑濫用的現象進行了嚴格控制。根據上述思路和要求，在研發中，應根據藥典、相關指導原則要求對防腐劑、抑菌劑，或者某些品種處方中抗氧劑等進行研究和控制，保證藥品的安全、有效、質量可控。

第二十二條增加了「採用本版藥典規定的方法進行檢驗時，應對方法的適用性進行確認」。也就是說，標準使用者在使用藥典方法時，首先應對自己的產品及條件（包括試驗條件及軟硬體條件等）是否適用進行確認，待確認後才可使用藥典方法。在研發中，經常遇到的是方法驗證、方法轉移和方法確認這三個概念。對於藥典方法或者法定方法而言，方法確認是進行檢驗時必不可少的一個環節。只有通過合適的方法確認，才能證明檢驗人員或檢測實驗室有能力操作藥典方法或法定方法以及證明方法對品種是適用的。中檢院許明哲等在《分析方法確認內容介紹》一文中詳細介紹了方法確認的概念，給出了不同類型方法確認需要進行的具體內容，為檢驗工作提供了很好的參考。

第二十六條中規定「標準品與對照品應按其標籤所示的內容貯藏和使用」。這句話包含兩層含義，一是貯藏條件要按照說明書規定條件貯藏，如果偏離條件就有可能差生量值的變化，對檢測結果造成影響；二是標準品或對照品均有其適用範圍，要按照使用說明書進行使用，不能隨意擴大使用範圍，如定性用的對照品嚴格來講不能用於定量，這會產生一定的誤差。在實際使用中，也應觀察和記錄中檢院對照品的性狀、包裝、貯藏條件等信息，有時候企業通過某種途徑獲得的同一批對照品也可能出現性狀上的不同；同種對照品不同批號也可能在包裝、貯藏條件上完全不同。有些品種執行的是非藥典標準，用到的雜質對照品有的也會在中檢院網站上找到，這時就不必購買國外藥典對照品了。

【中文通用名稱】

藥典委員會的名詞與術語專業委員會負責藥品通用名稱命名原則的制修訂、世界衛生組織(WHO)的國際非專利藥(INN)中文名稱的命名以及中國上市藥品的命名工作。為更好地與國際接軌，化學藥品活性成分的通用名稱一般按照INN中文名稱命名。在2015年版《中國藥典》二部中，「埃索美拉唑鈉」已被修訂為「艾司奧美拉唑鈉」，「還原型穀胱甘肽」已被修訂為「穀胱甘肽」。製劑一般遵循「活性成分+給藥途徑+劑型」的原則命名。如「丙酸倍氯米鬆氣霧劑」更名為「丙酸倍氯米松吸入氣霧劑」、「硫酸特布他林氣霧劑」已被修訂為「硫酸特布他林吸入氣霧劑」。

根據上述修訂，不難發現，如果仿製藥典中的相同品種必須參照二部中的名稱不能再使用之前的名稱；對於某些特殊製劑，需按照上述原則進行命名。新版《中國藥品通用名稱》由國家藥典委員會編寫，於2014年11月1日發行，收錄了近萬個藥品的中文通用名稱、INN名稱、化學結構式、分子式、分子量、化學名稱、CAS號和藥效分類，是目前我國收錄藥品最全，編寫單位最權威的藥品工具書，在研發中應該關注其內容。

在研發中，討論較多的是申請通用名稱的問題。2012月9月18日，藥典會公布了《申請中國藥品通用名稱命名報送材料要求》，內容包括：（1）申請單位提交國家藥典委員會的正式申請函；（2）原料藥項目內容；（3）製劑項目內容。按照規定將所有資料準備好後寄給藥典會，按照流程繳費、提交、審核等辦理即可。

為進一步保障藥品命名的科學準確嚴謹，2013月6月17日，藥典會公布了《關於對化學藥品、生物製品通用名命名相關要求的通知》，決定化學藥品通用名命名申請原則上應在完成藥品註冊要求的臨床試驗後提交，在提交化學藥品通用名命名申請時，需同時提交完成臨床試驗的相關說明，以便科學準確命名。可見，新藥在其完成藥品註冊要求的臨床試驗後，企業可自發向藥典委員會申請通用名並按《申請中國藥品通用名稱命名報送材料要求》報送資料；3類藥申報時，如果驗證性臨床批件中有如下意見：請與藥典委員會接洽本品通用名確定事宜。那麼企業應該儘早申請，以免耽誤審評時間和上市時間，如果批件中沒有這樣的意見，那麼企業也應該儘早評估或與CDE溝通，確定通用名稱是否準確。

【性狀】

2015年版《中國藥典》二部總對大部分品種（主要為原料藥）性狀中的「味」進行了刪除。據此，在研發中，有些原料藥在進行質量標準修訂時，「味」的相關描述可以刪去的。

【熔點】

2015年版《中國藥典》收載測定熔點有三種方法（傳溫液法、熔點自動測定儀法、熱分析法）。熔點自動測定儀法為首次收載。江蘇省食品藥品監督檢驗研究院黃朝瑜等採用熔點自動測定儀法結合傳統傳溫液法以及熱分析法對熔點標準品及複雜代表性藥品的熔點進行測定發現：傳溫液法和熔點自動測定儀法重複性、中間精密度結果良好，適用於測定均勻、物化性質穩定樣品的熔點；熱分析法適用於難以直觀判斷終點的熔融同時分解樣品以及多晶型樣品的熔點測定。這對研發中根據樣品特性進行方法選擇提供的參考。

【鑑別】

藥典中，化學鑑別中氯化物的鑑別寫法有兩種：液體製劑或液體原料的寫法：本品顯氯化物鑑別（1）的反應（通則0301）；固體原料藥的寫法：本品的水溶液顯氯化物鑑別（1）的反應（通則0301）或本品顯氯化物的鑑別反應（通則0301）。

紅外光譜鑑別中，最常見的問題是沒有參考《藥品紅外光譜集》進行標準起草或修訂。目前《藥品紅外光譜集》已經發布了五卷（1995、2000、2005、2010、2015），第一卷收載了0001-0685號圖譜；第二卷收載了0686-0893號圖譜；第三卷收載了0894-1103號圖譜；第四卷收載了1104-1228號圖譜；第五卷收載了1229-1322號圖譜。凡在《中國藥典》和國家藥品標準中收載紅外鑑別或檢查的品種，除特殊情況外，光譜集中均有相應收載，以供比對。在研發中，第五卷的新增的品種應該做到了解。

【有關物質】

由於現在的液相色譜工作站已經可以自由縮放，因此關於記錄儀靈敏度的要求在品種正文中進行了刪除，已經不做具體要求了。這說明在進行質量標準起草時，不必再出現「調節檢測靈敏度，使樣品色譜峰的峰高為滿量程的10%-20%」這種寫法。

凡例中已規定：製劑的所有已知雜質應全部在原料藥標準中列出，但一定要注意雜質序號的變化，同序號的雜質應確認是否相同，製劑項下的已知雜質引用時採用「原料藥名稱+雜質名稱」如「阿卡波糖雜質I」；複方製劑的主成分以及主藥與輔料相互作用產物，還列在各品種項下，如異福片中利福平與異煙肼的結合產物：利福黴素異煙腙(HYD)；地塞米松磷酸鈉注射液中地塞米松磷酸鈉與抗氧劑亞硫酸氫鈉的作用產物：16α-甲基-11β,17α,21-三羥基-9α-氟-1β-磺酸基孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-磷酸酯二鈉鹽。

原料藥質量標準中雜質信息包括已知雜質的結構式、化學名以及分子式分子量，藥典中以「附」的形式附在標準後面。當雜質採用相對保留時間進行定位時，一般在質量標準中應規定詳細的色譜條件如色譜柱廠家、規格、流速、柱溫等，主峰的保留時間也要規定；方法為梯度洗脫的，要有明確有效的分離度要求，理論板數的要求可以刪除。

2015年版《中國藥典》對方法的系統適用性要求更高。目前有雜質對照品法、混合對照品法、化學破壞法和相對保留時間法等增加對分離度的要求，同時通過配製靈敏度溶液增加了對方法靈敏度和報告限的要求，規範了部分積分參數的合理設置。在限度方面，2015年版《中國藥典》對原料藥和製劑均要求控制工藝雜質和降解雜質，且一般對已知雜質、特定雜質、未知雜質和總雜質分別設定限度控制。

2015年版《中國藥典》對涉及到安全性的項目進行了增修訂，如雷米普利標準中採用原子吸收分光光度法對催化劑鈀進行控制；肝素鈉標準中增訂了對蛋白質和多硫酸軟骨素的控制；鹽酸利多卡因注射液因存在椎管給藥方式，標準中增加了滲透壓的控制，而且限度嚴格；手性固定相的高效液相色譜和手性添加劑的毛細管電泳在光學異構體雜質的控制中均有應用。伏立康唑標準中右旋異構體採用了前者採用大賽璐公司（Daicel）的Chiralpak AS-H手性柱，佐米曲普坦標準中R-異構體測定採用了後者。毛細管電泳法在藥典中的使用日益增多，常用來解決異構體拆分，也可用於無機離子檢測等，目前市場上的儀器如安捷倫公司的Agilent 7100 CE可以進行多種方式的分離檢測。

Agilent毛細管電泳儀

【殘留溶劑】

在寫法上，只有一種方法的，僅列黑體「殘留溶劑」，限度中寫（具體殘留溶劑名稱）的殘留量均應符合規定；兩種以上方法測不同溶劑時，黑體「殘留溶劑」，後面小標題用宋體列出具體溶劑名稱。在執行藥典標準進行檢驗時，由於凡例中已增加了「對生產過程中引入」的規定，也就是說，生產企業要是有足夠的證據證明並未在生產過程中使用標準中規定的殘留溶劑，就可以不對標準中規定的有關殘留溶劑進行檢查。

【溶出度與釋放度】

引用的附錄由於名稱變更，均改為「0931溶出度與釋放度檢查法」；釋放介質統一改為溶出介質；釋放量統一為溶出量。原釋放度第三法改為溶出度第四法，對於貼劑及透皮貼劑，應重點關注。2015年版《中國藥典》的第四法分為方法1(大碟)和方法2(小碟)，其中小蝶法為新增方法，生產企業應根據自己產品的特點選擇，如原藥典品種「雌二醇緩釋貼片」，其規格為「2. 5mg(4. 0cm×2. 6 cm)」，就只能用大碟法。

隨著仿製藥一致性評價工作的深入，對溶出曲線及溶出現象的要求日益提高。市場上出現了一些有特點的溶出儀，如島津公司的SNTR系列溶出度儀（SNTR-6400A、SNTR-8400A和SNTR-8400AT），通過靈活豐富的配置方案，可實現與分析儀器如UV-1800的聯用，便於樣品收集和數據分析，同時還能夠連接視頻記錄系統，實時監控和記錄每個溶出杯中的樣品狀態及釋放過程，便於追溯和查找異常數據產生原因。

島津SNTR溶出度儀

【水分】

2015年版《中國藥典》相關通則將原水分檢查法的第一法A和B，分別改為第一法1和2，故需進行相關的替換。

【含量測定】

當色譜方法同時用於鑑別時，供試品溶液寫法應為「……，作為供試品溶液」。僅活性部分出峰時應明確出峰的確切成分是什麼（有機酸成酯的除外），如鹽酸麻黃鹼出的峰應為麻黃鹼峰，醋酸地塞米松出的峰為醋酸地塞米松峰。

【規格】

多規格藥品，按（分子式）計列在具體規格的前面，如鹽酸美他環素膠囊，「按C22H22N2O8計（1）0. 1，（2）0. 2 g」；單規格的，則列在具體規格之後，如鹽酸舍曲林膠囊，「50 mg（按C17H17Cl2N計）」。由於藥典收載的規格不可能包括所有已上市的產品規格，按照2015年版《中國藥典》實施公告（總局2015年第105號文），企業需根據各自的產品規格，對標準中規格影響操作的項目進行必要的規範後亦應執行藥典標準。

【晶型】

化學藥品中存在多晶型現象，當不同晶型狀態對藥品的安全性或有效性可產生影響時，應對其晶型進行研究，必要時應在標準中對其有效晶型予以控制。2015年版《中國藥典》用於晶型研究的手段已經規定了很多種，如毛細管熔點法、差示掃描量熱法、紅外光譜法和X射線衍射法等。2015年版《中國藥典》那格列奈和阿立哌唑項下採用粉末X射線衍射法控制晶型。蒙脫石和蒙脫石散的有效性和安全性與其晶型直接相關，2015年版《中國藥典》採用粉末X射線衍射法進行主成分鑑別和雜質檢查。通過藥典中幾個案例，在研發中，如果企業制定粉末X射線衍射法控制晶型，那麼方法參數中可能需要包括：光源、光管電壓、光管電流、發射狹縫、散射狹縫、接受狹縫、掃描的衍射角範圍、供試品或對照品的特徵峰（如2θ，精確到小數點後一位）。

【粒度】

蒙脫石中規定了粒度檢查，照粒度和粒度分布測定法（通則0982第三法）測定，其中推薦使用的儀器為Malvern Mastersizer 2000，採用溼法檢測，規定了樣品量、加水量、檢測器遮光率範圍、轉速、攪拌時間、超聲參數（超聲功率、振幅），連續測量次數等。本法為研發中制定粒度分布測試方法的參數考察、方法學驗證指標、規範起草標準提供了參考。

Malvern粒度分析儀

【離子色譜與蒸發光檢測器】

藥典中使用離子色譜法和蒸發光檢測器的品種不是太多。代表性的如阿侖膦酸鈉採用離子色譜法進行有關物質檢查和含量測定，規定色譜柱採用陰離子交換色譜柱Dionex RFIC IonPac AS11色譜柱，保護柱：Dionex IonPac AG11；硫酸依替米星含量測定和有關物質檢查在原有蒸發光檢測器的基礎上增加了新型電化學檢測器作為第一法。在離子色譜分析領域中，戴安離子色譜儀是應用較多的儀器，在離子分析領域具有很高的知名度。蒸發光散射檢測器是通用型檢測器，可以檢測沒有紫外吸收的有機物質，奧泰蒸發光散射檢測器是應用較多的儀器，可與任何HPLC系統連接，而且還可以連成LC-ELSD-UV-MS系統進行合成檢測，提供大量信息。

Dionex離子色譜儀

Alltech蒸發光檢測器

【藥典通則】

2015年版《中國藥典》四部主要特點之一是藥品質控進一步加強。檢驗方法的完善是實現提高藥品安全性和有效性的基礎，2015年版《中國藥典》在完善檢驗方法的同時，重點在藥品安全性及有效性方面加強檢驗方法的建立和質控要求的制定。例如，在安全性控制方面，化藥中常用到粉末X射線衍射法、澄清度檢查法(儀器法)、國家藥品標準物質通則等；在有效性控制方面，化藥中常用到溶出度與釋放度測定法(槳碟法、轉筒法)、電感耦合等離子體質譜法、拉曼光譜法、藥品晶型研究及晶型質量控制指導原則等；在質量控制方面，吸入製劑微細離子空氣動力學特性測定法(安德森撞擊器、新一代撞擊器)、生物樣品定量分析方法驗證指導原則、藥用輔料功能性指標研究指導原則、藥包材通用要求指導原則、藥用玻璃材料和容器指導原則、國家藥品標準物質製備指導原則等。不難看出，2015年版《中國藥典》進一步強化了藥品質量全過程控制理念，加強對藥品生產源頭和工藝過程控制，通過完善相關技術指南，加強對藥品的研發、生產、質控環境、藥用輔材和藥用包材等涉及藥品質量的各環節的全過程控制要求。

在藥品上市前階段，影響藥品質量差異的主要要素包括藥品研發、生產環節，研發階段：GLP、GCP、QbD即質量源於設計（包括製劑處方工藝、原輔材料選擇、包裝設計……）;生產階段：GMP、質量體系建設和維護、人力資源、硬體投入、生產運營、環保健康安全管理體系（EHS）。

在質量研究中，要具有「對比、類比」這一思想。例如對比研究可從兩方面考慮，一是藥品質量標準的比對：各國藥典收載的情況，原研藥、其他仿製藥的標準情況，包括原料藥、單方製劑、複方製劑；質量指標範圍的大小和寬嚴，如雜質限度的差異、含量限度的差異、溶出度限度的差異等；檢驗方法的專屬性、先進性和可重複性，如應對比各個標準中方法的適用性，建立最適合自己產品和工藝的方法；檢測項目的多少，哪些隨著認識的加深和臨床實踐需要增加安全性、有效性的控制。二是藥品標準執行情況的評估：藥品標準不是一成不變的，有其自己的生命周期，在使用中，要持續考察數據的準確性：數據的精密度、重現性、耐用性；圖譜或曲線與標準圖譜或標準曲線的擬合度；不同規模的多批次產品的批間差、批間一致性。

【拉曼光譜】

拉曼光譜法有其特點。本文對在藥典通則中拉曼光譜法在研發中的應用做一舉例介紹。田芳等在《拉曼技術在藥物逆向工程中的應用》一文中提到，在某些情況下，當其他常用固態分析技術如X射線粉末衍射、差示掃描量熱法等不適用時，拉曼光譜可以對原研製劑中藥物活性成分（API）晶型進行鑑定。文章通過對拉曼光譜在某些特定條件下應用的具體案例的演示，展示了分子振動相關光譜分析手段在藥物逆向分析工程中的應用前景。其中一個例子為：已知某製劑中API有2種固態形式：無定形和半水合物。為確定2個不同廠家生產的片劑（藥片A、B）中API晶型是否一致，首先需要應用X射線粉末衍射對藥片A、B中API晶型進行鑑定。對比藥片A、B與API的X射線粉末衍射圖可見，藥片A的X射線粉末衍射圖譜與API半水合物特徵峰在整個圖譜上都有很高的吻合度（見圖1a和1d）。因為該API只能以無定形和半水合物形式存在，因此可以基本肯定藥片A所含API為半水合物。當比較藥片B的X射線粉末衍射圖譜（見圖1b）與API半水合物時，很難判斷藥片B中的API是否也為半水合物。由於藥片中同時含有晶體輔料（如乳糖）和其他無定形輔料，藥片B中API的晶型無法通過X射線粉末衍射來確定。

應用拉曼光譜技術，比對圖2中藥片A、B與API的拉曼光譜圖。藥片A的拉曼圖譜與API半水合物的圖譜基本一致（見圖2a和2d）。同時，藥片B的拉曼圖譜與無定形API的圖譜基本一致（見圖2b和2c）。因此，在這種情況下，拉曼光譜可以很好地解決無定形API在製劑中的鑑定問題。通常，不同固態形式API的拉曼光譜間有一定差異。與結晶形API相比，無定形API的拉曼光譜表現為更寬的峰形，且有波數偏移。通過將實測樣品的拉曼光譜與不同晶型API的參考拉曼光譜進行比對，可鑑定製劑中API的晶型。

【輔料質控】

2015年版《中國藥典》加強了對藥用輔料鑑別、有關物質、雜質、殘留溶劑等控制要求。增訂了藥用輔料功能性指標研究指導原則，更加注重對輔料功能性控制，如增訂多孔性、粉末細度、粉末流動、比表面積、黏度等檢查項等；並根據輔料的功能性指標的不同，形成系列化、規格化，以滿足製劑生產的需求。隨著輔料檢測項目的增多，企業QC人員面臨的檢測任務加大，硬體設備也必須增加才能滿足檢測要求，對於不具備檢測條件的，可能進行委外檢測。

【對照品】

根據《藥品註冊管理辦法》化學藥品註冊資料及申報要求，在申報資料項目11中，應提供藥品標準及起草說明，並提供標準品或者對照品。提供的標準品或對照品應另附資料，說明其來源、理化常數、純度、含量及測定方法和數據。但在新藥研究中（如化學藥品註冊分類為1類和3類）往往無已有對照品供應，或者即使能從國外有關機構購得，但價格昂貴，數量也滿足不了整個新藥開發過程的需要，此時需要研發單位自行研究標定對照品。化學藥品審評中，發現該部分內容未得到足夠重視，對其研究往往不夠全面，甚至忽視，研究水平也參差不齊。2015年版《中國藥典》國家藥品標準物質製備指導原則對對照品的來源、製備、標定、穩定性考察等進行了詳細規定。在藥品研發中可以借鑑。

此外，中檢院組織編寫的我國第一套化學藥品對照品圖譜集已經出版。該書整理了近600個常用化學藥品對照品各類譜學數據，對700餘種化學對照品進行紅外、拉曼、紫外特徵，更從核磁共振及動態水分吸附等方面對諸多化學對照品進行研究分析。對化學對照品的研製工作具有重要參考和指導意義。這套圖譜集共有6冊，包括《總譜》《質譜》、《紅外、拉曼、紫外光譜》等。

目前，《中國藥典》中僅對化學原料藥以及相關製劑質量的檢測（定性、定量分析）明確了前處理方法、檢測方法，但是沒有列出可供分析工作者參考的分析結果以及相關分析圖譜；若能結合藥典的方法，建立一個化學對照品、化學原料藥以及相關製劑的檢測分析（定量、定性分析）圖譜集，將能更加直觀地給各個生產單位、檢測機構的分析人員以指導，增加分析人員在藥品檢測操作時的準確性。帶著這個思路，中檢院、安捷倫科技有限公司的有關專家共同完成了《2010年版中國藥典化學藥品標準物質分析方法及應用圖譜（精）》的撰寫工作。研發中，分析人員可以查看獲得相關思路。

【實施藥典中需要開展的工作】

CFDA關於實施《中華人民共和國藥典》2015年版有關事宜的公告（2015年第105號）中規定，為符合2015年版藥典而需進行補充申請的，應在2015年12月1日前進行申報。對於未能按時提交相應補充申請的，國家藥典委員會2015年12月7日在其官網發布的「關於《中國藥典》2015年版實施公告有關問題的解讀」中明確：「對2015年版藥典發布前已上市藥品，生產企業應在2015年12月1日前完成原標準與新版藥典相關要求的研究和比對，並應按公告要求進行相應的備案或補充申報。2015年12月1日以後仍可以提交相應補充申請。」

實際工作中，對於屬於《中國藥典》2015年版收載的品種，但藥品註冊標準異於藥典的品種：(1)收載檢驗項目多於藥典規定或質量指標嚴於藥典要求的，應在執行藥典要求的基礎上，同時執行原註冊標準的相應項目和指標。此種情況需要向省級食藥監管部門（進口藥品報國家食藥監管總局）備案。(2)藥品註冊標準收載檢驗項目少於藥典規定或質量指標低於藥典要求的，應執行藥典規定。在執行藥典標準前，企業也應該進行相應的方法適用性研究。適用的，採用藥典標準。檢驗方法不適用的，應該建立新的方法並進行相應的方法學研究，並提交補充申請；現有條件生產的產品質量指標達不到藥典標準的，應進行處方工藝、原輔料等的優化和變更，並提交補充申請。所採用的質量標準不得低於藥典標準。

在研發中，技術審評部門在技術審評時，對於新提交的藥品註冊申請，要求應按照新版藥典凡例、通則、製劑通則以及通用性檢驗方法的相關要求開展研究並提交申報資料。因此在研發中，比如各種檢驗方法、方法學驗證、穩定性考察等均要首先考慮參考《中國藥典》進行研究。

【藥典與技術指導原則】

藥品的技術指導原則是指導新藥研發研究、藥品生產、質量控制、上市監管等的重要指導性文件，是藥品研發者、生產者和監管者共同遵守的統一原則。《中國藥典》是藥品研製、生產、經營、使用和監督管理等均應遵循的法定依據。這兩大指導原則體系也有不一致的地方。姜典卓在《關於我國化學藥品技術指導原則體系有關問題的探討》一文中就提到了這些差異。國家總局新頒布的穩定性技術指導原則與藥典收載的穩定性技術指導原則內容上就存在差異。

從表3可以看出，更新後的技術指導員整體上較藥典收載的指導原則更嚴格和詳盡，也有相當多的企業研發時也是遵循ICH的要求，但還是有部分企業一直沿用原來的指導原則，為了引導企業按新的指導原則去做研究，就應該協調藥典收載的指導原則進行實時更新。

2015年版《中國藥典》9101藥品質量標準分析方法驗證指導原則中新增的準確度要求，樣品中待測成分含量和回收率限度要求表格；關於精密度，樣品中待測定成分含量和精密度RSD可接受範圍表格；而這些規定歐美藥典及技術指導原則以及ICH中均沒有統一的規定，是否能夠被接受是值得探討的。

關於校正因子或響應因子的規定，我國藥典規定為校正因子在0.9~1.1則可視為1，而USP和BP均規定響應因子在0.8～1.2即可視為1，換算成校正因子也約為0.8～1.2，這種差異導致我們參考USP和BP同品種標準時，有關物質檢查中已知雜質的規定會出現偏差。

關於溶解度的檢測默認溫度：中國藥典規定的方法默認溫度為(25±2)℃，而日本藥局方16版(JP16)和BP均規定為15～25℃。

【總結】

總之，2015年版《中國藥典》的變化對藥品研發將會產生重大影響，在藥品研發工作中，應結合《中國藥典》各項規定及國際、國內最新的政策、法規、指導原則及行業認知進行研究和科學決策，這樣才能更高效的使用好《中國藥典》。

參考文獻

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轉自：藥事縱橫