新英格蘭醫學雜誌:PD-1信號通路詳解

由PD-1受體和它的配體PD-L1和PD-L2組成的信號通路在維持外周免疫耐受方面起著至關重要的作用。許多腫瘤和病原體可以利用這一通路來逃過T細胞介導的針對腫瘤和病原體的免疫反應。而靶向PD-1和它的配體的抗體療法已經在治療多種癌症中取得成功，和靶向CTLA-4的抗體一起，它們給癌症治療帶來革命性的變化。日前，《新英格蘭醫學》（NEJM）雜誌上發表的文章專門對PD-1信號通路進行了詳細介紹。

免疫檢查點阻斷作為癌症療法

PD-1屬於一個成員廣泛的蛋白家族，這個家族的成員還包括B7， CD28， CTLA-4等成員。如下圖所示，這個家族中有的成員能夠起到刺激T細胞激活的作用（黑色箭頭代表刺激信號），而CTLA-4， B7-1， PD-1蛋白作為受體媒介的是抑制T細胞激活的信號（紅色箭頭代表抑制信號）。這些抑制T細胞激活的免疫檢查點的發現代表著癌症免疫療法開發策略上的一個重要轉變。過去研究人員試圖通過加強激活信號的方法來刺激抗癌的免疫反應，如今的策略變為通過阻斷抑制T細胞激活的信號來增強抗癌的免疫反應，並且效果卓著。

PD-1蛋白家族成員

PD-1對T細胞受體介導的信號通路的影響

那麼PD-1是如何影響T細胞受體（TCR）介導的信號通路呢？PD-1與它的配體結合後可以通過三種方式影響T細胞受體激活的信號通路。1. PD-1與配體結合可以將SHP-2蛋白募集到T細胞受體周圍，從而抑制T細胞受體近端激酶的激活，降低Lck介導的ZAP-70蛋白的磷酸化以及下遊信號通路的啟動（A框）。2. PD-1可以通過CK2蛋白抑制T細胞受體激活的PI3-Akt信號通路 （B框）。3.PD-1通過抑制PLC-g1和Ras的激活可以抑制Ras-MEK-ERK信號通路 （C框）。這些信號通路的改變導致了T細胞與呈現抗原的樹突細胞之間的相互作用發生了改變。在T細胞激活過程中，T細胞與樹突細胞需要為期8～20小時的穩定接觸。而PD-1與PD-L1的結合會破壞T細胞與樹突細胞之間穩定接觸的產生，從而導致T細胞激活過程的中止。

PD-1對TCR信號通路的影響

PD-1對T細胞新陳代謝的影響

新陳代謝模式的重新調整對T細胞的分化和功能有重要影響。當T細胞被激活後，它新陳代謝的主要模式變為有氧糖酵解，對穀氨醯胺的吸收和分解代謝也有所增加。這些過程對效應T細胞的健康和記憶T細胞的發育至關重要。而PD-1抑制氧氣消耗並且削弱激活的T細胞進行糖酵解和分解穀氨醯胺的能力。同時，當T細胞受到PD-1配體刺激時，細胞內會積累大量的多不飽和脂肪酸。而多不飽和脂肪酸是抑制T細胞免疫反應的重要因子（A框）。因此PD-1可以通過阻止T細胞對新陳代謝模式的轉變來改變T細胞的分化結果。

PD-1對T細胞新陳代謝的影響

腫瘤提高其微環境中PD-1配體表達的機制

腫瘤限制宿主免疫反應的一個重要機制是提高PD-1配體在腫瘤微環境中的表達量。提高PD-1配體的表達量可以通過多種機制來進行。一種方式是腫瘤細胞本身癌變過程中信號通路的失常導致PD-1配體表達量上升。這些信號通路失常包括EGFR、MAPK、或者PI3K-Akt信號通路激活，STAT3和HIF-1表達量升高等等。另一種激發PD-1配體表達的方式是通過炎症細胞因子，特別是幹擾素γ。炎症細胞因子不但能夠激發腫瘤細胞表達PD-L1和PD-L2， 還會導致腫瘤微環境中包括巨噬細胞、樹突細胞、和基質細胞等其它類型的細胞提高PD-1配體的表達。而能夠識別腫瘤抗原的腫瘤浸潤T細胞恰恰能夠分泌幹擾素γ。這意味著腫瘤引起的免疫反應為隨之而來的免疫抑制開闢了一條道路。

腫瘤提高其微環境中PD-1配體表達

決定免疫檢查點抑制劑抗癌療效的分子因素

對腫瘤的全基因組測序發現每個腫瘤都攜帶有成百上千了新基因突變。這些基因突變導致產生的蛋白因為蛋白結構的改變成為新抗原。最近的研究表明，當患者接受免疫檢查點抑制劑治療後，這些新抗原可以成為一類重要的T細胞靶標。從分子角度上講，腫瘤中攜帶的非同義突變的數量和這些突變導致新抗原產生的能力與接受免疫檢查點抑制劑療法的療效息息相關。這也解釋了為什麼不同患者在接受類似治療後的預後參差不齊。

結語

我們對PD-1誘導的生物化學和信號效應方面的知識正在不斷地進步。這些知識將幫助我們了解PD-1介導的免疫抑制的機理。最終這些知識將引導我們設計出新的聯合療法來調節PD-1和它的下遊靶標，從而達到改善機體對腫瘤的免疫反應的目標。

參考資料

[1] Molecular and Biochemical Aspects of the PD-1 Checkpoint Pathway（生物谷Bioon.com)