...為什麼不患癌症?基因測序揭開答案:基因突變數遠小於其他哺乳動物

2020-11-24 騰訊網

眾所周知，年齡和體重是癌症發展的重要危險因素，年齡越大、體重越重，患癌症的風險就越高。鯨魚體型巨大，壽命也很長，例如藍鯨，體長可達33米，體重僅200噸，壽命約100年。

這應該意味著鯨魚這種地球上體型最大和壽命很長的動物，具有患癌症的巨大風險。然而，事實並非如此。鯨幾乎不會患癌症，同樣體型巨大的大象也是，體型巨大的恐龍早已滅絕，它們會不會患癌症我們不得而知，但是恐龍的親戚鳥類，也很少患癌症。

2019年5月，美國亞利桑那州立大學的研究人員在Molecular Biology and Evolution雜誌發表了題為：Return to the sea, get huge, beat cancer: an analysis of cetacean genomes including an assembly for the humpback whale (Megaptera novaeangliae)的研究論文。

該論文研究了鯨類動物的潛在癌症抑制機制，研究結果揭示了座頭鯨以及其他九種鯨類的基因組，以確定它們的癌症防禦是如此有效。這項研究不僅讓人們更好地了解癌症，也為開發癌症療法揭開新視角。

在生物體中，細胞分裂時刻都在發生，細胞分裂時伴隨著DNA的複製，因此也伴隨著基因突變，大多數時候，這些突變要麼無害，要麼細胞能夠修復這些突變，如果有害突變沒有被修復，就可能會導致癌症。

年齡和體型是人們眾所周知的患癌危險因素。年齡增大，對有害突變的修復能力隨之降低。體型越大，意味著細胞數量越多，細胞分裂的總數也就越多，也就更容易出現有害突變。

因此，壽命越長，體型越大的生命，患癌風險也就越高。

然而，體型巨大、壽命很長的鯨魚卻並沒有高的患癌風險，這種現象也被稱為佩託悖論（Peto's Paradox），佩託悖論是由英國牛津大學的流行病學家Richard Peto於20世紀70年代提出，他發現有些大型長壽命動物患癌風險並未升高。他據此猜測：隨著年齡的增長和體型的變大，動物體內可能存在防止癌細胞生成的內在生物學機制。

左上：小鬚鯨，重約7.5噸，最長約10米，壽命約50年；

左下：座頭鯨，重約30噸，最長約16米，壽命約95年；

右上：海豚，重約0.2噸，最長約4米，壽命約52年；

右下：虎鯨，重約4噸，最長約8米，壽命約90年。

為了研究鯨魚的防癌機制，研究團隊從美國麻薩諸塞州海岸的一個名為Salt的成年雌性座頭鯨身上獲取皮膚樣本。然後對它的基因組進行了測序和組裝，獲取長約27億個鹼基對的基因組（與之相比，人類基因組長約31億個鹼基對）。研究人員還測序了RNA，這有助於找到基因位於基因組中的精確坐標。

該團隊隨後將座頭鯨基因組與其他哺乳動物的基因組進行了比較，包括其他海洋巨頭，如藍鯨、長鬚鯨、和抹香鯨。以期望看到差異及相似之處。

該研究發現鯨魚基因組的某些部分比其他哺乳動物進化得更快。鯨魚基因組的這些部分包含控制細胞周期、細胞增殖和DNA修復的基因，這些基因對正常細胞功能至關重要。在人類癌症中，通常情況下這些基因是突變了的。而且鯨魚基因組中的腫瘤抑制基因中進化出許多重複序列。

鯨魚中特有的高拷貝基因

這些研究表明鯨魚在哺乳動物中是獨一無二的，儘管這些癌症相關的鯨魚基因進化速度比其他哺乳動物更快，但與其他哺乳動物相比，鯨魚在基因組中累積的DNA突變數量遠遠少於其他哺乳動物，這表明鯨魚的突變率較低。

這項研究建立在亞利桑那州立大學團隊在大象身上發現較低癌症發病率的研究的基礎上，大象體型巨大且長壽，但大象與鯨魚在遺傳上沒有多少共同之處。

該團隊的下一步將是使用鯨細胞系進行實驗，以更好地了解癌症抑制表型，這將為團隊的基因組結果提供重要的功能驗證。這也是開發鯨魚來源的人類抗癌藥物的第一步。

此外該團隊還在研究陸龜和鱷魚等長壽動物究竟是如何抑制癌症的。

這項研究表明，大自然在生命之樹中以無數種方式擊敗了癌症，研究人員可以利用這些信息來幫助找到預防人類癌症的潛在新靶點，比如使用可以阻止細胞增殖的鯨魚特有蛋白來開發抑制人類腫瘤的藥物。

作者認為，他們的目標不僅是讓我們了解更好的癌症療法，而且讓公眾了解癌症的新視角，鯨魚和大象進化為擊敗癌症的事實，以及恐龍也遭受過這種疾病的事實，這表明癌症已經成為數百萬年進化的選擇性壓力，它一直伴隨著我們。這也有助於我們更好地了解生物多樣性，目前地球正在經歷第六次生命大滅絕，我們需要保護更多的生命。

論文連結：

https://academic.oup.com/mbe/advance-article/doi/10.1093/molbev/msz099/5485251

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