《自然》重磅:「腦—脾軸」,開拓神經免疫學研究新方向!

2020-12-05 腦科學君

北京時間2020年4月29日晚，《自然》雜誌在線發表了清華大學免疫學研究所祁海課題組、上海科技大學胡霽課題組、清華大學麥戈文腦科學研究所鍾毅課題組的合作論文，題目是」Brain control of humoral immune responses amenable to behaviouralmodulation」《受行為影響的腦活動調控體液免疫應答》。

通過小鼠模型，該研究發現了一條從大腦杏仁核和室旁核CRH神經元到脾內的神經通路；這條通路促進疫苗接種引起的抗體免疫應答，並可通過響應軀體行為刺激對免疫應答進行不同調控。

據作者介紹，這是迄今發現的第一條解剖學明確、由神經信號傳遞而非內分泌激素介導的、中樞神經對適應性免疫應答進行調控的通路，它的發現為神經免疫學研究拓展出了一個新方向。

題圖：「勤動」與增強免疫的中樞神經核團與環路

首先，作者開發了一種新型去除小鼠脾神經的手術，發現這種小鼠在疫苗接種後所能產生的漿細胞（抗體分泌細胞）數量有明顯缺陷，暗示了脾神經衝動信號對B細胞應答有促進作用。

通過藥理學、遺傳學實驗，他們繼而發現B細胞表達乙醯膽鹼a9受體對脾神經的這個促進作用不可或缺。

通過體內細胞剔除實驗，作者發現在腎上腺素能的脾神經和需要感知乙醯膽鹼的B細胞之間，最可能起到了「換元」作用的是新近發現的可感受去甲腎上腺素而分泌乙醯膽鹼的T細胞。

進一步，作者通過偽狂犬病毒逆行追蹤，發現脾神經與室旁核（PVN）、中央杏仁核（CeA）有連接。

這兩個區域的功能與應激、恐懼反應緊密相關，而兩處共有的一類神經元是表達CRH（促腎上腺皮質激素釋放激素）的神經元。

CRH神經元是掌控垂體-腎上腺軸的上遊神經元，其激活可導致腎上腺大量釋放糖皮質激素，調整機體應激，抑制免疫系統活動。

這個已知抑制免疫的內分泌功能，不能解釋作者看到的免疫增強的現象。

但會不會CRH神經元還可以直接操控脾神經，通過神經通路傳導免疫增強的信號來促進漿細胞的產生呢？

為檢驗這一假說，作者通過光遺傳學實驗，發現刺激CeA/PVN的CRH神經元後幾秒鐘之內就會記錄到脾神經的電信號明顯加強，證明CeA/PVN與脾間的確有通路連接（圖1）。

進而，作者通過CRH神經元剔除、DREADD化學遺傳學抑制及激活的方法，證明 CeA/PVN CRH神經元活性對應調控了脾內B細胞應答產生漿細胞的過程。

圖-1: 光遺傳學實驗證明CeA/PVNCRH 神經元與脾神經的連接

自主神經活動可以受外界環境及行為的影響。那麼，有沒有行為可以刺激這條腦-脾神經軸從而增強免疫應答呢？

作者通過監測小鼠在不同行為範式下 CeA/PVN 的 CRH 神經元活動發現，一個他們新開發的「孤立高臺站立」（elevatedplatform standing，如圖2）行為可以同時激活這兩個核團的CRH神經元。

圖-2: 孤立高臺站立模式圖

更重要的是，抗原接種後第二周裡，每天經歷這個行為範式兩次，小鼠抗原特異的抗體就可以增加~70%。

這種行為增強抗體應答的效果，依賴於CRH神經元、依賴於脾神經、並且需要B細胞表達的乙醯膽鹼受體。

雖然高臺站立可以看做是一種應激範式，但並非所有導致應激狀態的行為都能增強免疫。

作者測試了神經生物學研究中常用的捆綁模型，發現這一範式更強烈而持久激活PVN的CRH神經元，但抑制 CeA 的 CRH 神經元，致使機體持續產生高水平的糖皮質激素，對免疫應答產生了抑制作用。

至此，作者在這項研究裡鑑定、證明了一條對適應性免疫具有增強功能的腦-脾神經軸，揭示了 CRH 神經元的雙重免疫調節功能——經典已知的垂體-腎上腺神經內分泌免疫抑制作用和新發現的經神經環路直接作用於脾的免疫增強作用。

神經免疫學方興未艾，目前的主要方向包括：以CNS和外周神經為靶器官，研究組織固有的小膠質細胞和招募而至的免疫細胞在系統穩態與病變中的作用；研究中樞及外周神經與淋巴器官和屏障組織（腸上皮等）裡固有免疫細胞（巨噬細胞、ILC等）的信號交互與功能互調等。

剛剛發表的這一新工作，使我們認識到淋巴細胞介導的適應性免疫應答也可以受到中樞-外周神經環路的直接調控，以及通過軀體行為正向調節免疫應答的一個生物學基礎。

針對最後一點，祁海教授特別指出，鍛鍊身體（軀體運動）可以增強「免疫力」，這個幾乎所有人或多或少都接受的常識性結論，其背後的科學依據其實遠不清楚。

他認為，他們發現的腦-脾軸可能為此提供了一個環路方面的解釋。

我們適度鍛鍊，可能如同小鼠的EPS，恰到好處地刺激了CeA和PVN的CRH神經元，增進了漿細胞和抗感染抗體的生成。

相反，頻繁馬拉松跑後人們易於感冒，可能是過度應激導致的免疫抑制超越了免疫增強效果。

祁海猜測，未來通過神經免疫學的進一步研究，應該可能在特定神經元、神經環路水平定量描述、評價不同鍛鍊方式、不同軀體運動形式、乃至不同「冥想」、「禪修」過程對免疫系統的影響，從而給我們為加強「免疫力」而正確選擇鍛鍊或其它修行方式提供更明確的科學依據。這是他題圖「勤動」所表達的願景。

清華-北大生命科學聯合中心2013級博士生張旭、清華生命學院2016級博士生雷博、上海科技大學2015級博士生袁媛、清華PTN項目2016級博士生張厲是本文的共同第一作者。

另外，中國科學院武漢數學物理研究所徐福強課題組、清華大學藥學院廖學斌課題組、首都醫科大學孫文智課題組為本研究的順利開展和完成做出了重要貢獻。

論文信息：

DOI：10.1038/s41586-020-2235-7

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