2020-03-26 17:00 來源：澎湃新聞·澎湃號·政務
大腦是神經系統的最高級中樞，控制著諸如感知、運動、語言、思維、認知等高級神經活動。研究大腦神經系統發育及其調控機制，對加強對神經系統的認知，以及診斷治療神經系統相關疾病有著至關重要的作用和意義。放射狀膠質細胞是哺乳動物大腦發育關鍵的神經前體細胞，其分裂產生大腦皮層幾乎所有的神經元和膠質細胞。在大腦發育過程中，放射狀膠質細胞的行為高度有序。中心體作為動物細胞主要的微管組織中心，調控細胞周期進程，對大腦神經系統發育起著重要的調控作用。通常中心體位於細胞核附近的細胞質中，然而，在放射狀膠質細胞內中心體的定位十分獨特，位於遠離細胞核的頂端細胞膜上，即腦室腔的表面上。這種獨特的亞細胞特徵已被發現數十年，然而其成因及功能一直令人困惑。
3月25日，北京生物結構前沿研究中心時松海教授和結構生物學高精尖創新中心史航研究員課題組在《自然》（Nature）雜誌在線發表了題為「中心體的錨定調控神經前體細胞特性和大腦皮層的形成」 (Centrosome anchoring regulates progenitor properties and cortical formation)的研究論文，首次揭示了中心體調控哺乳動物大腦皮層神經前體細胞機械特性和分裂能力，進而影響大腦皮層的大小和摺疊的嶄新機制。
在這篇文章中，研究人員首先採用基於透射電鏡成像的連續超薄切片技術對胚胎期小鼠腦組織進行觀察，首次觀察到了放射狀膠質細胞內的中心體是通過附著在母體中心粒上的遠端附屬物（distal appendages）錨定在頂端細胞膜上的（圖1 ）。
為了探索中心體定位的分子調控機制和生理功能，研究人員特異性地去除了大腦皮層放射狀膠質細胞內遠端附屬物的重要構成蛋白CEP83，使得母體中心粒上不再形成遠端附屬物，導致中心體和頂端膜發生微小的錯位，從而阻止了中心體與細胞膜的錨定和連接（圖1 ）。
圖1. 中心體通過遠端附屬物錨定在頂端膜上
有趣的是，特異性地破壞放射狀膠質細胞內中心體的錨定後，小鼠成年後的腦皮層體積明顯增大，且在皮層的背側中縫區普遍存在異常摺疊（圖2 A）。進一步的研究發現這一異常表型來源於放射狀膠質細胞在神經發生早期的過度增殖和之後中間前體細胞的增多（圖2 B）。
圖2. CEP83特異性敲除導致皮層體積增大和異常摺疊
神經發生的異常是如何導致的呢？再進一步的研究發現中心體這一不足1微米的錯位破壞了頂端膜上特有的環狀微管結構，導致頂端膜被拉伸、變硬。頂端膜物理特性的改變引起了放射狀膠質細胞內機械敏感信號通路相關的YAP蛋白（Yes-associated protein）的過度激活，從而導致了放射狀膠質細胞前期的過度擴增以及之後中間前體細胞的增多，最終使得大腦皮層神經細胞數量顯著增加，皮層體積擴大，並引發異常摺疊。與之相吻合的是，同時特異性敲除YAP可以恢復皮層體積至正常水平，不再發生摺疊（圖3）。
圖3. 中心體錨定調節放射狀膠質細胞頂端膜機械特性和YAP信號，導致神經細胞數量增多和皮層體積擴增
該研究解決了長期以來關於放射狀膠質細胞內中心體特殊定位的原因和作用謎題，為研究神經前體細胞行為和皮層發育調控提供了全新的角度。另外，之前研究表明中心體蛋白相關的突變一般與小頭症（microcephaly）緊密相關，然而該研究發現中心體蛋白突變導致大頭症，並首次揭示了其機制。更重要的是，人類CEP83雙等位基因突變會導致腦室體積增大，智力障礙和小兒腎消耗症，該研究為揭示人皮層形態和智力異常提供了重要線索。
康奈爾大學醫學院Wei Shao與清華大學生命科學學院的博士生楊嘉俊為本文共同第一作者。北京大學生命學院博士生賀明、清華大學生命學院博士生於翔宇、康奈爾大學醫學院Zhaohui Yang、紀念斯隆凱特琳癌症研究中心Alexandra L. Joyner、Kathryn V. Anderson、Meng-Fu Bryan Tsou、紐約大學醫學院Choong Heon Lee、Jiangyang Zhang參與本文研究。北京生物結構前沿研究中心時松海教授和結構生物學高精尖創新中心史航研究員為本文共同通訊作者。本研究受到清華-北大生命聯合中心、北京市結構生物學高精尖創新中心和北京生物結構前沿研究中心、北京市卓越青年科學家、美國NIH、霍華德·休斯醫學研究所等項目的支持。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2139-6
內容來源：清華大學結構生物學高精尖創新中心
中國生物物理學會官方訂閱號，為BSC會員及生物物理領域專業人士服務。
投稿及授權請聯繫：bscoffice@bsc.org.cn。
微信號：BSC-1979
原標題：《【科技前沿】清華時松海/史航揭示中心體調控大腦皮層發育的全新機制》
特別聲明
本文為澎湃號作者或機構在澎湃新聞上傳並發布，僅代表該作者或機構觀點，不代表澎湃新聞的觀點或立場，澎湃新聞僅提供信息發布平臺。申請澎湃號請用電腦訪問http://renzheng.thepaper.cn。