前言
鼠疫，俗稱「黑死病」，是由鼠疫耶爾森菌感染引起的一種自然疫源性疾病，屬《中華人民共和國傳染病防治法》規定的法定報告甲類傳染病以及國際檢疫傳染病。迄今為止，鼠疫已發生三次世界範圍大流行，共造成數以億計的人口死亡。隨著現代醫學的發展，人類對鼠疫的認識逐漸加深，病原學檢測和醫療技術的進步幫助人類建立了有效的鼠疫防治系統。
鼠疫耶爾森菌（www.mirror.co.uk ）
一、鼠疫耶爾森菌病原學
鼠疫耶爾森菌（Yersinia pestis，鼠疫菌），屬腸桿菌科，是一類革蘭氏陰性短粗桿菌，兩端鈍圓、兩極濃染，有莢膜，無鞭毛，無芽孢[1]。質粒是鼠疫菌染色體外的遺傳物質，是鼠疫菌附屬基因組中非常重要的一部分[2]。
典型的鼠疫菌菌株有3種質粒:編碼Ⅲ型分泌系統的低鈣反應質粒(pCD1);編碼鼠疫菌鼠毒素(Ymt)和F1莢膜蛋白的鼠毒素質粒(pMT1);編碼纖溶酶原激活蛋白Pla的鼠疫菌素質粒(pPCP1)[3]。鼠疫菌 的抗原結構複雜，至少有18種抗原，其中比較重要的有F1、V/W、外膜蛋白、鼠毒素等。F1（fraction 1）抗原是鼠疫菌的莢膜抗原，由質粒pMT1編碼，具有抗吞噬的作用，是該菌重要的毒力成分。V抗原存在於細胞質中，為可溶性蛋白；W抗原位於菌體表面，是一種脂蛋白。V/W抗原由質粒pCD1編碼，具有抗吞噬、形成局部肉芽腫以及促細菌在細胞內存活等作用。
外膜蛋白（yersinia outer membrane protein，Yop）由質粒pCD1編碼，能使細菌突破宿主的防禦機制，導致機體發病。鼠毒素（murine toxin, MT）由質粒pMT1編碼產生，對鼠類具有強烈的毒性作用，為可溶性蛋白，免疫原性強，經處理可製成類毒素，用於免疫動物製備抗毒素[1]。
鼠疫耶爾森菌毒力因子的基因模式圖[1]
鼠疫耶爾森菌最適在27~30℃，pH為6.9~7.2的環境中生長。鼠疫一般先在齧齒動物間發病和流行，人類鼠疫是人類被染疫的鼠蚤叮咬、剝食染有鼠疫的動物（旱獺、駱駝、羊等）、通過自身傷口接觸或者通過肺鼠疫病人進行人與人的傳播而獲得，也有少數病例是由於牧羊犬感染罕見的肺鼠疫後傳染給牧主人。常見臨床分型有腺鼠疫、敗血症型和肺鼠疫。
腺鼠疫：可以通過染疫宿主動物的寄生蚤叮咬而引起，以急性淋巴結炎為特點。鼠疫耶爾森菌能在吞噬細胞內生長繁殖，沿淋巴到達局部淋巴結，多在腹股溝和腋下引起嚴重的淋巴結炎，局部腫脹、化膿和壞死。
敗血症型鼠疫：重症腺鼠疫或肺鼠疫病人的病原菌可侵入血流，導致敗血症型鼠疫，患者體溫升高至39~40℃，可發生休克和DIC，皮膚黏膜可見出血點及瘀斑，全身中毒症狀和中樞神經系統症狀明顯。此型患者的病死率較高。死亡病人的皮膚呈黑紫色，故稱「黑死病」。
肺鼠疫：可以通過肺鼠疫病人或生物恐怖製劑的細菌氣溶膠，以及接觸染疫動物造成原發性肺鼠疫，也可由腺鼠疫或敗血症型鼠疫繼發為肺鼠疫。病人高熱寒戰，咳嗽、胸痛、咯血，多因呼吸困難或心力衰竭而死亡。肺鼠疫患者的病死率最高[1]。
二、鼠疫流行史
人類歷史上曾發生過三次世界性鼠疫大流行，每次大流行的菌種在代謝特點和傳播方式等方面都有所差別。又分別命名為三種生物型，即古典型、中世紀型和東方型[4,5]。
古典型對應公元六世紀由鼠疫耶爾森菌引起的「查士丁尼瘟疫」。據傳這場鼠疫是由埃及向拜佔庭帝國進貢的穀物中攜帶的染病鼠蚤帶來的，後逐漸蔓延至整個地中海地區，估計死亡總人數在一億左右，使拜佔庭帝國人口銳減，損失巨大，為歐洲經濟、文化的發展都帶來了深遠的負面影響[6]。
儘管距西方「醫學之父」希波克拉底提出「體液學說」已經過去了近九百年，西方世界對醫學的認識也在不同流派的興衰中逐漸遠離巫術，向科學理論進行著探索，公元六世紀時人們對疾病的了解仍然十分淺薄。在查士丁尼瘟疫帶來的恐怖死亡陰影籠罩拜佔庭帝國上空時，束手無策的人民將病因歸咎於神對皇權統治的懲罰。這場瘟疫間接導致了拜佔庭帝國的衰敗，同時也加強了基督教在歐洲的話語權，皇權開始依附於神權。查士丁尼瘟疫對六世紀歐洲的政治和宗教意義遠超過其醫學意義。
中世紀型即指公元十四世紀中期席捲整個歐洲的鼠疫，死亡病人的皮膚呈黑紫色，相信大家在歐洲旅遊或者學習歐洲歷史時都聽說過「中世紀黑死病」這段黑暗的時期。這場大流行持續近三百年，導致了歐洲大陸近三分之一的人口死亡，約2500萬人左右，較之第二次世界大戰更為慘烈[7,8]。
一般意義上認為，最早感染鼠疫的是逐水草而居的蒙古人。元朝末期，蒙古人攻打黑海附近的城邦加法（Kaffa）時，向城內投擲染疫死亡的士兵屍體，造成疫病在城內傳播，後在幾年間遍布整片歐洲大陸。很多學者認為這場瘟疫標誌著黑暗中世紀的結束，它推翻了教會的專制地位，推動社會轉型。可以說這場鼠疫為歐洲人民帶來苦難的同時，也極大地促進了歐洲科技、藝術、文化等多方面的發展。
在醫學方面，最初人們仍用希波克拉底時期延續下來的放血療法治療一切疾病，後又發明了火燒灼淋巴結腫塊，用尿液洗澡等無效的治療方法。在進行了諸多無用的嘗試後，疾病促使人們尋找更科學有用的治療方法，由此現代醫學開始在歐洲萌芽。
這場鼠疫也催生了歐洲公共衛生制度的建立，為了擺脫疾病，歐洲人開始改善衛生習慣（清理街道垃圾、疏通水道），規範喪葬管理，進行衛生立法等。米蘭大主教曾對黑死病患者的房屋下令實施隔離，使該市在數月內未遭鼠疫侵襲，首次驗證了隔離可以抑制黑死病傳播，自此產生了傳染病隔離制度。1374年鼠疫第二次暴發時，義大利威尼斯的港口要求所有來往商客、船員在船上隔離40天，沒有發病才可以上岸，這也是現在名詞「海港檢疫」（quarantine）的來歷。之後威尼斯設立水務官、水源供應員，對飲用水源進行過濾處理，這種港口檢疫制度的建立有效減緩了疾病的傳播速度[6]。
維也納的黑死病紀念柱（圖片來源於網絡）
東方型指第三次鼠疫大流行，這次大流行從19世紀末開始，最早在中國南部出現病例報告，後又在中國東北地區發生第二次暴發。
值得注意的是暴發於中國東北的這場疫情。這次流行源自抓捕蒙古旱獺（俗稱土撥鼠）的沙俄遠東地區居民，病鼠將致病菌傳播給了人類，並從沙俄入境在我國東北地區大面積傳播。起初，在滿洲裡一家擁擠的小客棧中住著販賣蒙古旱獺毛皮的獵戶，隨後這裡就出現了多例疑似鼠疫病死者，他們很有可能就是疫情最初的傳播者。滿洲裡的居民由於發現了異常死亡的病人，便爭相乘火車逃離，同時也將鼠疫傳播開來。
在鼠疫爆發的初期，哈爾濱市內每天平均死亡50餘人，最多一天死亡183人。患者的症狀是高熱、咳嗽、咯血，幾天之內皮膚變成紫色並死亡。清政府緊急派遣天津北洋陸軍醫學院副監督伍連德博士前往疫區治理疫情。伍連德博士不僅通過及時屍檢發現了病原菌，還探明了這種鼠疫不同於以往研究較多的腺鼠疫由染病的鼠蚤叮咬傳播，而是可以通過空氣飛沫在人群中傳播，因首先引發呼吸道症狀，將其劃分為「肺鼠疫」 。隨後也在患者痰液中發現了鼠疫耶爾森菌。在此基礎上，伍連德提出了一系列有效的防治措施，包括封鎖山海關、停止火車運行、分發口罩、火化屍體、分區限行等，僅用不到四個月的時間為中國也為世界化解了災難[9]。
無疑，現代醫學的發展為我們防治疫情提供了理論依據，同時我們也應該永遠記住這位治理鼠疫的先驅者——伍連德博士。
三、鼠疫鬥士——伍連德
伍連德，醫學博士，中國衛生防疫、檢疫事業的創始人，中國現代醫學、微生物學、流行病學、醫學教育和醫學史等領域的先驅。因他在肺鼠疫防治實踐與研究上的傑出成就以及發現旱獺作為傳染源在傳播中的作用，而被提名為1935年諾貝爾生理或醫學獎候選人，是首位獲此殊榮的華人[10]。
伍連德博士
伍連德在年僅31歲時就指揮戰勝了1910年在東北暴發的肺鼠疫，這是中國有史以來第一例科學防疫與政府行為相結合，並取得突出成效的大型抗疫行動。在這場生死較量中，伍連德秉承科學精神，並未一味延續既往經驗，而是立足客觀事實，探索疫情的病原體和傳播途徑，面對壓力和質疑仍然能夠作出正確的判斷，為現代流行病學研究提供了很好的範例。
伍連德博士和助手進行實驗
首先，他通過屍檢找出了鼠疫耶爾森菌和病人的肺部病變特徵，並研究了疾病在人群中的傳播模式，提出東北地區此次暴發的鼠疫是「肺鼠疫」，並可以通過空氣傳播。這在當時是人們所不熟悉、不信任的觀點。以往的更多研究是圍繞著腺鼠疫展開的，並有研究機構研發了疫苗，當時的人們不相信鼠疫可以通過呼吸道傳播。但對於此次鼠疫暴發，即便阻斷了與患者的直接接觸也無法抵擋鼠疫的傳播，巴黎巴斯德研究所的哈夫金疫苗對於疫情一線的各位醫生也沒有起效，法國醫生梅尼因此付出了慘痛的生命代價[9]。終於，伍連德的觀點被廣泛認同。他設計出成本極低但能有效阻隔傳染的「伍連德口罩」，分發給疫區的百姓並限制他們的出行，實行了有效的隔離措施，一定程度上切斷了疾病的傳播途徑，但是疫情控制情況仍不容樂觀。
伍連德設計的口罩
隨後，伍連德很快發現沒有及時處理的患者屍體有可能依然是傳染源，冬季的東北地區極其寒冷且凍土很深，想要挖掘大量墳墓是極其困難的，導致大批屍體無法下葬掩埋，大量的棺木和死屍在墓地堆積如山。鼠疫耶爾森菌在東北寒冷的溫度下仍可以在屍體上存活數月，若不及時處理這些屍體很有可能在春日回暖後再次導致鼠疫暴發。於是，伍連德提出用集中火化屍體的方式處理掉大量病人遺體。事實再次證明他是對的，火化屍體後，疫情迅速得到了控制，很快迎來了死亡人數歸零的好消息。
堆積成山的屍體成為巨大的傳染源
與此同時，伍連德在全國主要港口建立海港檢疫所、檢疫醫院和實驗室，不僅在國際上為中國收回了本國港口檢疫權，還為我國海港檢疫機構的迅速建立作出了突出貢獻。1911年，由他主持在中國東北召開了「萬國鼠疫研究會」，這是在中國歷史上的第一次國際學術會議，並由中國人擔任大會主席,昭示了中國科學家在鼠疫防控領域和公共衛生領域做出的卓越成就[11]。
1960年1月27日，倫敦泰晤士報刊發題為《流行病的英勇鬥士》的文章，文中寫到：「伍博士於本周四在檳城與世長辭，享年81歲。他的死使醫學界失去了一位傳奇式的英雄人物。他畢生為我們的世界所做一切，我們無以為報，我們永遠感激他。」
後記
瘟疫是一場自然和人類之間的角力。在千百年的進化歷程中，人類不斷與病原體遭遇，終於逐漸認識它，熟悉它，打敗它！鼠疫曾經對人類命運造成了極大的威脅，讓人們聞風喪膽。即使是現在，鼠疫也沒有被人類消滅，尤其在一些牧區仍然偶有散發病例，具有造成人群中流行的可能。但是，今天的人類已經不再懼怕。我們發現了鼠疫耶爾森菌，確定了傳播途徑，明確了隔離檢疫對防治疫情的重要作用，也擁有了有效治療鼠疫耶爾森菌感染的抗生素。作為自然疫源性疾病，鼠疫的存在更是沒有國界之分。在傳染病面前，詰難和逃避都無法解決眼前的問題。人類的命運需要全人類攜起手來共同守護！
參考資料：
[1] 李凡, 徐志凱. 醫學微生物學[M]. 第9版. 北京:人民衛生出版社, 2018: 242-244.
[2] 安森玲,石麗媛,宋志忠.鼠疫菌pMT1質粒的序列分析研究進展[J].中國熱帶醫學,2019,19(02):182-187.
[3] 梁瑩,海榮,蔡虹.鼠疫菌3種常見質粒的結構特徵分析[J].中國媒介生物學及控制雜誌,2015,26(01):33-36+40.
[4] Perry RD, Fetherston JD. Yersinia pestis--etiologic agent of plague. Clin Microbiol Rev. 1997;10(1):3566.
[5] 宋凱,呂瑞辰,馮歡,肖麗生,顏焱鋒,譚亞芳,崔玉軍,楊瑞馥,宋亞軍.鼠疫耶爾森菌201菌株中重要代謝相關基因特定突變與其小鼠毒力的關係研究[J].軍事醫學,2018,42(11):850-855.
[6] 武斌著. 人類瘟疫的歷史與文化[M]. 長春：吉林人民出版社, 2003.06.
[7] 欣正人編著. 瘟疫與文明[M]. 太原：山西人民出版社, 2004.05.
[8]（美）朱迪斯·M.本內特，C.沃倫·霍利斯特著.歐洲中世紀史 第10版[M].上海：上海社會科學院出版社.2007.
[9] 伍連德. 鼠疫鬥士: 伍連德自述[M]. 湖南教育出版社, 2011.
[10] 傅維康. 中國近代傑出的醫學家——伍連德博士[J]. 上海中醫藥雜誌, 2008(09):59-60.
[11] 林宇梅. 伍連德科學防疫思想及其實踐[J]. 民國檔案, 2004(04):121-123.
此作品由科技部引進國外智力管理司推薦
來源：北京大學基礎醫學院 病原生物學系 魯鳳民教授團隊、中國疾病預防控制中心傳染病預防控制所
作者：李德瑤、楊興雯、賀兆鍇
編輯：吳桐
審核：王飛
圖片來源於網絡
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