伴有複雜核型的多發性骨髓瘤——預後是好還是差?

2020-11-24 醫脈通

作者：蔣豔 青海大學附屬醫院

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多發性骨髓瘤是來源於漿細胞的惡性腫瘤，隨著新藥的研究與應用，多發性骨髓瘤患者10年生存率、5年生存率較以往明顯提高，但多發性骨髓瘤異質性強，臨床的結局轉歸差異極大。眾所周知，伴有複雜核型的急性髓系白血病屬高危組，預後差。那麼對於多發性骨髓瘤，伴有複雜核型的預後是好還是差呢？


病例介紹


患者，男性，48歲，於2020年6月14日因「乏力不適1月，加重1周」收住我科，入院後完善相關化驗檢查：血紅蛋白 75g/L，白蛋白 45.3g/L，乳酸脫氫酶 433U/L，肌酐及血鈣正常，β微球蛋白 6.71ug/mL。


白蛋白：血清免疫固定電泳提示，M蛋白 5.9%，LAM  5.81g/L（正常值3.13-7.23g/L），ELP上有一條M蛋白帶，與抗L形成特異性反應沉澱帶，與抗IgD、IgE均未形成特異性反應沉澱帶，LAM型M蛋白血症（見圖1），游離λ-輕鏈（血）696.00mg/L（正常值8.3-27.0mg/L），Fκ/Fλ-輕鏈比值（血）0.016（正常值0.31-1.56）。


圖1 血清免疫固定電泳


骨髓象：骨髓增生活躍，漿細胞系統明顯增生，漿細胞比例81.5%，原始漿細胞佔2.5%，幼稚漿細胞佔75.5%，成熟漿細胞佔3.5%。（見圖2）。


圖2 骨髓象報告


免疫分型：在CD45/SSC和FSC/SSC點圖上聯合設門分析，CD45陰性且FSC/SSC均較淋巴大的分布區域可見異常細胞群體，約佔有核細胞的37%，表達CD38、CD56、CD117、cLambda，考慮為異常增殖的漿細胞（見圖3）。


圖3 免疫分型


Fish探針：通過磁珠分選富集後的細胞，檢測IGH、1q21、p53/CEP17、D13S319/13q34、RB1五個探針，檢測結果提示此患者：1）IGH分離探針表現為非典型異常信號模式，陽性率約為66%；2.）1q21位點信號擴增，陽性率約為65%；3）其他檢測位點均未見信號異常。以上結果提示1q21位點擴增，可能存在IGH重排（見圖4）。


圖4 Fish探針結果1


接下來我們繼續做了關於IGH重排探針檢測的檢測，檢測結果提示此患者CCND1/IGH、IGH/MAF、IGH/MAFB、IGH/FGFR3和IGH/CCND3易位探針均未見融合信號，即未見t(11;14)、t(14;16)、t(14;20)、t(4;14)和t(6;14)易位；可見IGH位點拷貝數增加，比例約為65%～69%（見圖5）。


圖5 Fish探針結果2


染色體核型：此患者標本經培養後分析20個中期相細胞，3個細胞核型為染色體畸變的複合核型，50,XY,+add(1)(p11),-4,+7,+del(9)(p22),add(12)(p13),?del(13)(q12q14),+2mar,inc[cp3]/46,XY[17]（見圖6）。


圖6 染色體核型


通過以上化驗結果，患者可明確診斷為多發性骨髓瘤（λ輕鏈型，ISS分期Ⅲ期，DS分期Ⅲ期A亞型），患者可見1q21位點擴增，IGH位點拷貝數增加，比例約為65%～69%，未見t(11;14)、t(14;16)、t(14;20)、t(4;14)和t(6;14)易位；染色體核型為複雜核型。那麼根據細胞分子遺傳學危險分組，患者屬於什麼組，預後是好還是壞呢？


討論


不同臨床表現的MM患者預後不同，傳統的Durie-Salmon分期和國際分期系統（ISS）分期主要藉助生化指標對腫瘤負荷進行評估。近年來的研究表明，細胞分子遺傳學對於MM的預後影響十分重要。


2013年，國際骨髓瘤工作組和美國梅奧醫學中心推薦基於細胞分子生物學結合傳統的生化指標對MM患者的預後進行綜合考慮，依據mSMART3.0分期系統進行細胞遺傳學危險分層：高危組定義為：合併t(4;14）、t(14;16）、t(14;20）、1q21擴增、17p缺失/突變、P53突變，R-ISS III期，S期漿細胞比例高（血），基因表達譜異常，雙打擊或三打擊骨髓瘤的患者；標危組定義為：合併t(11;14)、t(6;14）或未合併其他細胞遺傳學異常的患者。


mSMART分類標準


2018年mSMART 3.0納入「雙/三打擊」多發性骨髓瘤概念，「雙打擊及三打擊」定義為：具有高危遺傳學異常中任意兩或三種。即使採用新藥和自體造血幹細胞移植治療，「雙打擊」MM患者的預後仍然很差。


其中，高危標誌t(14;16)可導致c-Maf高度表達，加速正常漿細胞惡變為MM；t(14;20)可導致肌腱膜纖維肉瘤癌基因同源物B（Maf B）基因的高表達，促進細胞的增殖、分化；del(17p)可造成p53蛋白的異常表達，促進腫瘤的發生、發展；t(4;14)是成纖維細胞生長因子受體3（FGFR3），能夠結合成纖維細胞生長激素，對腫瘤細胞的生長、增殖發揮重要作用，而FGFR3的異常表達或突變，還可以促進漿細胞的增殖；del(13)可造成D13S319基因位點信號缺失和RB1基因缺失，從而影響細胞的G0期和G1期。


低危標誌t(11;14)可引起細胞周期蛋白D1（CCND1）的異常高度表達，使細胞分化增殖和細胞G1期進入S期時發生異常；t(6;14)對於CCND3有調控作用。


染色體數目異常可以分為超二倍體和非超二倍體，非超二倍體包括亞二倍體、近四倍體、假二倍體。超二倍體常見的有+3、+5、+7、+9、+11、+15、+19、+21等，非超二倍體常見的有-8、-13、-14、-17、-22等。多數研究發現亞二倍體提示預後差，超二倍體提示預後相對好。


但是關於複雜核型與多發性骨髓瘤預後相關的研究並不是很清楚。上述患者發病時分期靠後，生化指標腫瘤負荷較高，骨髓象原始及幼稚漿細胞比例較高，FISH探針可見1q21位點擴增，IGH位點拷貝數增加，從以上評估患者預後系屬高危組，預後差。1q21位點擴增系繼發性改變，其中相關機制並不是很清楚，患者出現複雜的染色體核型與1q21位點擴增是否有相關性呢？還有許多未解之謎需要我們去探索。但是在實際臨床工作中，許多因素都會影響患者的預後，如年齡、精神心理因素、經濟因素等，我們需要綜合考慮，個體化分層治療，從而改善患者預後。


參考文獻：

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