上海科技大學免疫化學研究所研製出 富含天然產物的新一代DNA編碼...

 

近日，上海科技大學免疫化學研究所Richard Lerner教授和楊光教授研究團隊合作，研製出富含天然產物的新一代DNA編碼化合物庫（DNA-Encoded Library, DEL），以《Functionality-Independent DNA Encoding of Complex Natural Products》為題發表在國際頂級化學期刊Angewandte Chemie International Edition。 

DNA編碼化合物庫的設計及篩選是當前新藥發現領域最前沿的技術之一，這種篩選是將目標靶點蛋白和整個DNA編碼化合物庫(億級)進行篩選。篩選體系中，數量巨大的化合物對同一靶標蛋白的競爭性結合，而非傳統的單個化合物逐一篩選，因此這樣的篩選方式具有顯著的速度和成本優勢；其次，DNA編碼化合物庫具有非常大的庫容量（百萬到數百億數量級），可以涵蓋更為廣泛的化學空間，對於一些用傳統方法難以篩選的靶點，如蛋白-蛋白相互作用靶點，DEL技術已經顯示出巨大的潛力。目前DEL技術憑藉其庫容量大、篩選速度快的特點，已成為化合物篩選的主流方法之一，目前幾乎所有的大型跨國製藥公司都已經採用DNA編碼化合物庫技術進行藥物發現研究。湧現出眾多基於該技術的新興生物科技公司/平臺，如Ensemble therapeutics，X-Chem，DiCE Molecule，NuEvolution，Philochem，先導藥業，勁宇生物，藥明康德（DEL平臺）等。  

但是，目前這項技術主要依賴組合化學方法建立化合物庫，受限於DNA兼容的化學反應，能夠合成的化合物骨架類型有限，很多優勢天然產物尚未整合到DEL庫中。自然界經歷了億萬年的進化，產生了大量的具有獨特結構的活性天然產物分子，與傳統的

小分子化合物

相比，天然產物分子具有更加廣泛和顯著的生物活性，更加多樣性的骨架結構，從而可以覆蓋的更加廣泛的化學空間廣。為了更好的挖掘我國傳統醫藥資源，免疫化學所Richard Lerner教授和楊光教授研究團隊合作開發出了針對天然產物進行DNA標記的獨特技術，並最終建立了世界上首個具有我校自主

智慧財產權

DNA編碼的天然產物化合庫（nDEL）。在細胞膜表面蛋白，細胞內可溶蛋白等多種靶標蛋白中測試，均能發現有效的先導化合物，證明該方法具有很好的兼容性和適用性。利用nDEL，研究團隊已經發現了一系列多種來源於天然產物的先導化合物。這些化合物對重要疾病靶點，如胰島素受體，多聚 ADP 核糖聚合酶，趨化因子受體等，顯示出優良的生物學活性，極具新藥開發前景。這一新方法為系統研究我國傳統中藥活性分子提供了一種全新的思路，有望推動中藥的系統化研究和現代化進程。 

免疫化學研究所的副研究員馬培翔，助理研究員許紅濤和博士研究生李傑為論文共同第一作者，特聘教授Richard Lerner 和楊光為共同通訊作者，上海科技大學免疫化學研究所為第一完成單位。本課題得到了iHuman研究所劉志傑教授課題組的大力支持。國家自然科學基金和上海市科委為本項目的順利實施提供了經費支持。 

 圖1. 利用末端修飾技術對天然化合物進行DNA標記的流程示意圖  

原文連結：https://doi.org/10.1002/anie.201901485 

DNA編碼化合物庫簡介： 

1992年分子生物學家Sydney Brenner教授和Richard Lerner教授首次提出DNA編碼化合物庫（DEL）這一概念。DEL庫的原理是採用特異性的核酸序列來編碼庫中每個化合物分子，利用組合化學中「split and pool」策略來合成百萬級甚至百億級帶有特定核酸序列的超大容量化合物庫。這種方法打破學科界限，首次將生物學中的中心法則拓展到化學小分子領域，使得化學小分子的篩選可以像噬菌體表面展示抗體篩選一樣通過DNA高通量測序進行解碼。在篩選中，將DEL庫與目標靶點蛋白進行親和篩選，得到與靶標蛋白有高親和力的DNA編碼的先導化合物。通過PCR擴增這些化合物的DNA標籤序列，通過二代基因測序，研發人員只需分析與目標蛋白結合的分子上的DNA序列，即可解析出與目標蛋白具有高親和力的化學小分子。該方法已成為化合物篩選的主流方法之一。