南海礁棲海藻共附生微生物藥用天然產物研究取得重要進展

2020-07-03 嶺南科苑

礁棲海藻是珊瑚礁生物群落的重要組成部分。海藻共附生微生物與宿主相互依存，通過產生活性代謝產物構建化學防禦體系，幫助宿主海藻抵抗捕食者和致病微生物，維護珊瑚礁生態系統平衡。這些微生物代謝產物往往結構新穎、活性獨特，是新型藥物先導化合物的寶貴來源。中科院南海海洋研究所熱帶海洋生物資源與生態重點實驗室和廣東省海洋藥物重點實驗室劉永宏學科組長期從事海洋微生物活性天然產物研究，學科組周雪峰研究員對我國南海永興島附近低潮帶珊瑚礁來源的腔節藻進行了多年的共附生微生物代謝產物研究，近期在新穎天然產物和藥物先導物發現方面取得了重要進展。

學科組通過抗菌、殺蟲和細胞毒活性篩選，結合LC-MS化學排重策略，從腔節藻共附生真菌中篩選出4株代謝產物豐富、具有潛在化學防禦功能的活性菌株。對其中赭麴黴Jcma1F17進行優化發酵，在先前發現罕見的硝基苯酯倍半萜化合物基礎上（MedChemComm2014, 5, 701），進一步挖掘獲得6個硝基苯酯倍半萜，並發現其具有腫瘤細胞增殖抑制和NF-κB抑制活性（J. Nat. Prod.2018, 81, 92）[1]。該類化合物發表後，北京大學深圳研究生院楊震教授團隊對其進行了化學全合成（Org. Lett. 2018, 20, 4298）。學科組通過微生物發酵大量製備硝基苯酯倍半萜，並與南方醫科大學合作進行深入的抗炎免疫活性研究。通過體內外模型篩選發現其中NS4可顯著抑制RANKL誘導的破骨細胞生成以及骨吸收功能，並闡明作用機制，揭示其在治療骨質疏鬆和骨破壞疾病中的藥用價值。成果於2020年6月日在線發表於國際藥理學權威期刊《英國藥理學雜誌30 》(IF 7.73)（Brit. J. Pharmacol.doi:10.1111/bph.15179）[2]。

從旋孢腔菌SCSIO41401無海鹽發酵物中分離發現多個新穎的艾裡莫芬烷型倍半萜，其中含有罕見肟基的小樹孢菌素J，可選擇性抑制腎癌ACHN細胞增殖和誘導凋亡（J. Nat. Prod.2018, 81, 1406）[3]。在含海鹽培養基中，該菌新產生4個螺環γ內醯胺類化合物，篩選發現新化合物螺圓孢菌素X對多種甲型流感病毒具有顯著抑制活性，包括對「達菲」耐藥株H274Y（抑制率IC501.2 μM）。機制研究表明螺圓孢菌素X作用於病毒感染早期，作用靶標為不易產生耐藥的RNA聚合酶PB2-cap結合域。論文在《天然產物雜誌》發表後被評為當月「Most Read Articles」（J. Nat. Prod.2018, 81, 2722）[4]。

在LC-MS導向下，從青黴菌SCSIO41402發酵物中快速定向分離獲得兩個骨架新穎的sorbicillinoid類化合物，其中sorbicillfuran B為自然界首例桔黴素駢合sorbicillinoid骨架，具有抑制HL-60細胞增殖活性。成果以封面文章形式發表於《有機與生物分子化學》（Org. Biomol. Chem. 2019, 17: 8721）[5]。Sorbicillfuran B被國際權威雜誌《天然產物報告》Hot off the Press欄目選為「熱點化合物」（Nat. Prod. Rep.2019, 36, 1614）。

從擬盤多毛孢菌SCSIO41403中分離鑑定26個次生代謝產物，其中新化合物17個，包括具有COX-2抑制活性的二苯甲酮類新化合物（J. Antibiot. doi:10.1038/s41429-020-0308-3）[6]和7個烯炔對苯二酚類新化合物。活性篩選發現其中新穎的烯炔對苯二酚糖苷pestalotioquinoside C對肝X受體α具有較好的激活作用，在高膽固醇血症、動脈粥樣硬化等代謝類疾病中具有潛在藥用價值。這類海藻微生物來源「稀缺」藥源分子被《天然產物雜誌》作為2020年4月刊的內頁封面圖片形式展示（J. Nat. Prod.2020, 83,1258）[7]。

劉永宏學科組從礁棲腔節藻來源的4株共附生真菌中分離鑑定56個天然產物，其中新化合物29個，合作篩選發現多個具有抗腫瘤、抗流感、激活肝X受體α和抗炎免疫抑制活性的先導化合物，為研究礁棲海藻化學防禦物質和珊瑚礁生態系統中的化學功能物質增加了新的維度，為海洋生物資源的深度開發利用和海洋創新藥物研發奠定基礎。

本研究中腔節藻由學科組楊斌副研究員採集，共附生真菌由林秀萍副研究員分離鑑定，真菌代謝產物的分離鑑定工作由碩士生王健嬌（論文3-7）和南方醫科大學博士生譚豔輝（論文1,2）在周雪峰研究員指導下完成，活性篩選和機制研究由南方醫科大學藥學院（論文1,2,4,6,7）合作完成。本研究得到了國家自然科學基金、廣東省海洋經濟發展專項基金和廣東省自然科學基金傑出青年項目的資助。

相關論文連結：

[5] https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2019/OB/C9OB01595G

南海礁棲海藻共附生微生物藥用天然產物研究取得重要進展

腔節藻共附生真菌來源藥用活性天然產物

南海礁棲海藻共附生微生物藥用天然產物研究取得重要進展

《天然產物雜誌》和《有機與生物分子化學》雜誌封面圖片展示成果

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