亨廷頓病是一種臨床表現複雜的運動障礙性疾病,主要依賴遺傳學診斷。對於這種比較少見的遺傳性疾病,你了解多少?近期 Nature 雜誌發表了一篇綜述,回顧了亨廷頓病遺傳學和臨床診斷要點,治療方法以及未來研究前景,讓我們對該病有了更加透徹的了解。
流行病學
西方國家人群中亨廷頓病(HD)患病率約為 10.6-13.7/10 萬人。基因診斷學技術大大提高了疾病的診斷率,特別是對老年人群中晚髮型亨廷頓病的確診,因為這些患者通常無家族史,且由於這些患者痴呆和其他神經變性疾病發生率高,臨床診斷較為困難。歐洲人群中亨廷頓病發病率更高。日本、臺灣地區其發生率僅為歐洲和北美的 1/10。這種差異是由於 HTT 位點的基因異質性所致。
發病機制/病理生理學
1. 遺傳學或基因調節因素:HTT 負責編碼亨廷頓蛋白,其內有一個 PolyQ 的部分,而這一部分是由重複 CAG 三核苷酸重複序列所編碼。正常人群中這一重複序列的長度為 6-35 個重複,如果擴增超過 40 個重複序列,則會導致發病,出現運動症狀。而如果在 36-39 之間,一部分患者會發病,一些患者會繼續保持無症狀狀態。
2. 亨廷頓蛋白結構和功能:亨廷頓蛋白可在全身廣泛表達,但根據細胞類型不同表達水平不同,在細胞核和胞漿內均可存在。亨廷頓蛋白的正常功能尚未完全明確,包括其對神經系統發育的影響,對腦源性神經生長因子(BDNF)的產生和轉運的作用以及對細胞黏附的影響。
3. 亨廷頓病的病理生物學機制:大量研究數據顯示亨廷頓蛋白片段化(fragmentation)可能是其發病的首個關鍵性步驟。不同類型細胞間亨廷頓蛋白片段的相對濃度部分依賴於 HTT 表達的水平;在神經元中表達高於膠質細胞。亨廷頓蛋白具有多個修飾位點,其翻譯後修飾過程可被擴增的 PolyQ 片段所影響,從而反過來影響其毒性作用。
診斷、篩查及預防
亨廷頓的診斷主要基於臨床評估、家族史以及對 CAG 重複擴增序列的基因學檢測。疾病典型的三聯徵包括運動障礙(主要表現為舞蹈症)、認知功能(比如注意力等)以及神經精神症狀(如淡漠)。神經影像學檢查可用於支持診斷,主要是排除其他疾病。
此外,MRI 或 CT 可顯示對稱性紋狀體萎縮,甚至可能在運動症狀出現前就已出現(圖 1)。一般採用統一亨廷頓病評估量表(UHDRS)進行運動症狀評估。
圖 1. 7T MRI 顯示 HD 前驅期殼核和尾狀核萎縮。
亨廷頓病的定義正在發生演變,大家越來越多地關注到認知相關的因素。認知功能評分對診斷有支持作用。2014 年,Reilmann 等提出了一個較為正式的定義:表現前期(包括症狀前期),其次為前驅期以及表現為亨廷頓病的時期。
亨廷頓病的鑑別診斷較為廣泛,包括常染色體顯性遺傳病,比如亨廷頓病樣疾病-2(HDL2)、齒狀核紅核蒼白球下部萎縮症、脊髓小腦共濟失調(2,3,12 和 17 型)、神經棘紅細胞增多症以及腦-甲狀腺-肺症候群。有些患者中,C9orf72 擴增也能表現為亨廷頓病樣症狀。此外,還需考慮一些非進展性錐體外系疾病,比如良性遺傳性舞蹈病和 Sydenham 舞蹈病。
1. 基因學檢測:其作用為診斷性或預測性的。如果患者出現典型 HD 症狀,最有用的診斷性檢測為 CAG 重複序列。如果檢測結果為陽性,需告知患者家屬基因檢測結果的臨床意義及其對家庭/成員的影響;如果檢測結果為陰性,患者應被轉診至運動障礙專家處進一步檢查症狀出現的原因。
2013 年更新了 1994 年發表的有關預測性檢查國際指南,前版指南主要包括:遺傳學諮詢、心理學評估、神經科檢查、患者考慮進行檢測的時間以及結果告知等;並指出<18 歲的兒童除非出現症狀否則不應行遺傳學檢測。更新版指南還包括通過遠程醫療進行遺傳學諮詢、對某些患者在遺傳學檢查之後再進行神經科檢查、由家庭醫生告知遺傳諮詢的結果、以及納入生育專家的意見和告知等。
2. 自然病史:HD 運動症狀的發病時間最主要依賴 HTT 基因 CAG 重複擴增序列的長度;長度越長,發病時間越早。平均發病年齡為 45 歲,更長的 CAG 重複擴增導致更快的疾病進展。臨床常用年齡×(CAG-L)這一指數來判斷疾病進展的程度;年齡指患者發病年齡,CAG 為患者重複擴增的長度,L 為導致發病的 CAG 長度閾值。
近期一些研究顯示在運動症狀出現前即可出現其他症狀和體徵,腦部的改變可在運動症狀前 10-15 年即可出現。但傳統意義的 HD 確診還是基於運動症狀和體徵,主要依賴神經內科專業檢查。然而,近期越來越多地意識到認知和情緒症狀的重要性;但認知症狀和情緒特徵難以評估和明確界定,因此這些問題還在研究中。
3. 運動障礙:HD 運動障礙主要包括兩大方面,不自主運動(最常見的為舞蹈症)以及自主運動障礙(包括運動不協調和動作遲緩);後者在早髮型 HD 中表現最明顯,尤其是青少年 HD。可採用 UHDRS TMS 量表評估運動症狀,包括眼球運動、語言、舞蹈症、肌張力障礙、快速輪替動作、運動遲緩和步態。
4. 認知功能障礙:認知功能障礙在可診斷的運動症狀發生之前數年就已出現,進展較緩慢。其認知障礙的表現類似於血管性痴呆或帕金森病痴呆,但不同於阿爾茨海默病。較為明顯的是注意力、靈活性、計劃性以及情緒再認方面的問題,以及認知遲緩。語言功能早期相對保留,晚期可能受損。
5. 神經精神症狀:HD 的神經精神症狀可在很早期出現,甚至是首發症狀。抑鬱很常見,有些報導顯示發生率約為 50%。其他症狀還包括易激惹和淡漠,一項研究顯示淡漠可能是 HD 的臨床表現前症狀。發生率較低但更嚴重的症狀包括妄想或精神分裂樣症狀。
治療
目前的治療主要是對症治療,缺乏有效的疾病修飾治療藥物。理想的患者管理包括由不同專業醫護人員組成的團隊。唯一被 FDA 批准的治療藥物是突觸囊泡單胺轉運體抑制劑丁苯那嗪。其他在研的治療方法包括腦深部電刺激術(DBS)治療和氘化丁苯那嗪分子。
對於 10% 的青少年 HD 患者,治療應該特別注意。這些患者的父親可能同時患病,並且可伴發癲癇、強直以及發育行為問題。HD 晚期治療也不應被忽略,患者在住院照護的情況下可生存 5-10 年。
HD 的臨床研究逐漸增多,從 1990 年至 2004 年共有 15 項臨床研究,平均納入 23 例患者;從 2005 年至 2014 年共 22 項,平均 139 例患者。表 1 總結了正在進行的或已經完成的臨床研究。其他一些實驗性的治療,包括輔酶 Q10 以及肌酸等,旨在改善患者的總體功能。但這些研究最終因為中期分析無效而提前終止。
表 1. HD 目前臨床研究現狀。
生活質量
HD 對健康相關生活質量(QOL)的影響可持續終身,並且在診斷之前很久就已開始。對 HD 患者 QOL 的評估存在很多的挑戰,包括疾病對 QOL 的終身影響、患者痴呆的進展以及缺乏疾病特異性 QOL 評估工具。
HD 的首要影響是來自於患病父母對高危兒童的影響。研究顯示超過 50% 的兒童患者存在性格改變,各種內外部人際交往方面的問題,學業、財務問題以及健康壓力等。成人患者同樣會出現社交問題,職業、結婚以及生育方面的困擾。輕微的認知和行為方面的改變可在運動症狀出現前就發生,納入這些特徵的 HD 特異性 QOL 評估工具正在研發中。
展望
HD 病理生理學方面最關鍵的問題在於明確有毒性的亨廷頓蛋白的結構和本質以及產生毒性的機制。需要設計實驗明確疾病進展中朊病毒樣聚合物傳播的過程。HD 治療方面最重要的需求是研發疾病修飾療法。
1. 生物標誌物:生物標誌物可為評估藥物療效、疾病本身以及嚴重程度等提供重要信息。基因學檢測結果是重要的生物標誌物之一。臨床、認知、神經影像和生物化學方面的生物標誌物正在研究中(見表 2)。
表 2. HD 潛在生物標誌物總覽
1)認知和運動症狀評估:臨床上常用的評估量表比如 UHDRS 可能對輕微改變不太敏感,且受評估者影響。已有定量的認知功能評估量表,比如亨廷頓病認知評估問卷(HD-CAB)具有臨床應用潛能。許多認知功能量表由於存在地板或天花板效應而存在很多局限性,且容易受患者情緒和教育程度影響。
2)生物樣本:大部分研究對患者的血清或血漿進行了檢測,其他的還包括紅細胞、血小板或白細胞也可作為外周生物標誌物的來源。尿液和唾液樣本研究很少。近期研究集中在中樞神經系統樣本方面,尤其是腦脊液(CSF),是由於含有特異性相關蛋白;此外,一些研究發現 CSF 中細胞因子水平升高。但由於腰穿檢查為有創性操作,目前 CSF 收集十分困難。
3)電生理評估:研究報導 HD 患者存在視覺、運動和體感誘發電位的改變,但由於樣本量較小很難得出明確結論。
4)藥效動力學生物標誌物:針對特定治療的藥效動力學生物標誌物是研究的需求之一。對 CSF 亨廷頓蛋白水平的檢測可能是新型治療方法研發的潛在藥效動力學生物標誌物。目前為止,僅有少數生物標誌物在藥物研究中進行了評估,比如 8‑羥基‑2ʹ‑脫氧鳥苷(8OHdG)或 BDNF,但並未進行嚴格驗證。
5)神經影像學:結構性 MRI 可能作為臨床研究使用的生物標誌物,比如一項研究顯示 HD 患者會出現進行性白質萎縮以及尾狀核萎縮等。其他的檢查方法還包括 MRS 檢查顯示神經元活性降低,PET 成像顯示代謝改變等。此外,小膠質細胞激活 PET 成像可能作為症狀前期檢測方法之一。未來的研究可能集中於顯示突變的亨廷頓蛋白下遊影響的方法,比如採用彌散成像或功能成像顯示腦網絡失連接等。
2. 未來的臨床研究
HD 的未來臨床研究將會採用更廣泛的客觀評估疾病的方法,包括定量運動症狀評估、生化標誌物以及影像學等。此外,未來針對潛在發病機制的疾病修飾治療研究將會越來越多地依賴生物學評估手段,也會越來越多地在症狀發生之前就進行幹預。
實驗性疾病修飾治療:對著對突變的亨廷頓蛋白如何導致神經元功能障礙和死亡的理解日益增多,可開發的合理治療靶點也變得豐富。以寡核苷酸為基礎的治療正在研發中,旨在通過選擇性結合 HTT mRNA,利用分子機制來進行降解。這些藥物可以是短鏈幹擾 RNA(siRNA)或者小 RNA;也可以是反義寡核苷酸(ASO)。
其他一些可能的治療靶點還包括:增強巨噬細胞吞噬作用以增強亨廷頓蛋白的清除、抑制組蛋白去乙醯化酶以預防突變亨廷頓蛋白誘導的轉錄障礙、磷酸二酯酶 PDE10A 調節紋狀體突觸功能以減少 HD 的運動障礙和紋狀體萎縮、針對 HD 神經營養因子 BDNF 缺乏而進行直接或間接補充治療等等。
總結
本綜述回顧了亨廷頓病的遺傳學和臨床診斷以及症狀的多學科管理原則。儘管目前沒有有效的疾病修飾治療方法,但已經進行了許多有希望的研究,新的治療策略正在研究中。許多靶向降低亨廷頓蛋白的藥物研究正在進行中,生物標誌物的開發將更有助於這些研究的開展。