細胞免疫治療對於普通人來說，既陌生又熟悉。陌生於不理解其治療機理，熟悉於之前新聞報導的魏則西事件。
其實，簡單來說，免疫系統中細胞繁多，魏則西所使用的DC－CIK生物免疫療法只是免疫細胞中的樹突狀細胞（DC細胞）和細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK細胞），效果不好並不能否定其他細胞免疫治療的潛能，因為免疫系統中發揮功能的靶點很多。
而且目前熱到滾燙的PD－1和Car－T就用一次次的臨床試驗告訴世人，請別諱疾忌醫，免疫治療很靠譜。
Types of Solid Tumor Cancers（圖片來源genengnews．com）
Car－T（中文名為嵌合抗原受體T細胞技術），通俗說是讓T細胞表達可與腫瘤細胞表面蛋白結合的蛋白質，以此激發細胞免疫，準確識別並殺死腫瘤細胞。雖然只是細胞免疫治療的冰山一角，但Car－T卻一戰成名。2012年，其發明者美國科學院院士、美國賓夕法尼亞大學終身教授卡爾·朱恩（Carl H． June）向白血病小女孩埃米莉·懷特海德（Emily Whitehead）施用了Car－T療法，而該代言人至今已經存活了5年。
目前，CAR－T領域的大公司有Novartis、Cellectis、Juno、Kite Pharma等，其中的一些專利在中國也做了詳細的專利布局，但這個被譽為攻克癌症的治療新技術，在中國的專利授權路上卻一路荊棘。
楊師姐今天就簡述幾個核心專利，先來個拋磚引玉：
Novartis公司的合作者June教授截止目前共參與發明了61項PCT國際專利，作為申請人申請了31項PCT專利，其專利涵蓋了CD19靶點、T細胞、腫瘤細胞、細胞庫、轉基因動物模型等多領域（參見圖1，其中藍色代表June教授作為申請人的PCT專利）。
其中14件PCT專利進入中國，除4件專利已經失效外，其他專利均處於審中狀態。目前作為細胞免疫界的大牛，不得不說June教授對專利的重視值得眾多科研人員效仿，但其在中國進行專利布局之路卻走的異常艱難。
圖1． June教授的PCT專利聚類圖
其中核心專利CN201180067173．X嵌合抗原受體－修飾的T細胞治療癌症的用途（WO2012079000A1進中國，申請日為20111209）經過一、二、三、四通審查（審查員肯定是拼了）和四次權利要求的修改後，最終還是被無情地駁回了。好在該案後面其實還有覆審和訴訟的機會，而且申請人也已經以該母案做了分案（CN201610621041．1），分案目前處於等待實審，所以一切還是未知數。
並且這懸而未決也不見得就比過早的拿到授權要悲觀，畢竟目前Car－T還處於臨床階段，在上市前專利還不確定具體的保護範圍也會給競爭對手蒙上更多的不確定性，讓競爭者不敢輕易仿製或惡意侵權，所謂分案再分案，拖過20年的也是這些國外大公司常用的專利保護策略。
在CN201180067173．X案中，一個比較有意思的現象是，在申請人答覆二通的創造性問題後，三通中並沒有再提出創造性問題，只是提出26．4權利要求得不到說明書支持問題。但後續的四通中，審查員卻再次提出創造性問題，並重新檢索出三篇對比文件，沒錯真的是三篇（一般而言，四通還使用多篇新對比文件的情況比較少見）。
不能不說，這一看似反常的舉動也說明目前專利審查標準確實收嚴，已經把發明內容上升到發明構思去考量，當對比文件已經公開了發明思路時，僅僅常規進行胺基酸序列的替換而沒有意料不到的效果，授權前途渺茫。
因此，國內如果同樣在做Car－T生物類似藥的專利，尤其是針對嵌合抗原受體序列的修飾專利，需要特別關注相關技術效果的實驗添加，突出意料不到的含義，至於具體添加什麼實驗，那就看合作的專利代理人的智慧了。
在Car－T的研發中，June教授主要是使用自體細胞做基因編輯，而半路殺出的程咬金法國Cellectis公司使用的是異體細胞的通用性Car－T療法（異體Car－T），即不需要依據患者進行相應修飾，而是直接將來源於非患者（non－patient）供體的T細胞進行工程化，用於多個患者的治療。該方法具有強大的優勢，可以使細胞進行工業化生產，獲得標準化的現成型產品。
其在中國的核心專利，CN104718284A（工程化用於免疫療法的異體和免疫抑制耐受性T細胞的方法和CN104769103A多鏈嵌合抗原受體和其用途）均處於二通答覆階段，目前均被指出存在創造性問題（儘管這個在審查博弈中非常常見）。
但需要注意的是，CN104769103A的通知書中使用的對比文件正是June教授的核心專利WO2012079000A1。可見之前公開的現有技術給後續的專利授權帶來不小的障礙。這也提示了我們，生物類似藥的專利申請中，引入已知專利並進行恰當的對比實驗是授權必須的，即把潛在的對比文件變為實驗對照，凸顯本發明的優勢。當然，程度需要恰當，千萬不能生搬硬套。
JUNO THERAPEUTICS INC在全球共申請15件PCT專利，這些目前還沒有進入中國。而且今年3月，JUNO的CAR－T療法JCAR015宣告失敗，正式宣布放棄JCAR015的臨床研究，該公司的4650萬美元研發成本也打了水漂。所以，預計該公司的PCT進中國申請和專利布局也會受一定影響。
2017年1月復星醫藥宣布將與Kite Pharma合作，引進Kite Pharma的主打產品KTE－C19。其在中國的專利CN106459915A目前處於等待實審提案的階段，授權前景不明。
中國的相關生物公司
與國外這些到公司相比，我國在CAR－T研究上也不落後。截止目前，中國登記開展CAR－T臨床研究項目90項，已經在數量上超過歐洲，僅次於美國。可以說中國已經躋身全球CAR－T細胞治療研究第一梯隊，競爭日益白熱化。國外團隊在中國的專利布局儼然成為中國團隊研發上市的障礙。因此越來越多的人關注著Novartis、Cellectis等大公司專利的中國授權前景，想來其獲得範圍較大的授權應該不易，這或許也給國內企業帶來了一線生機。
國內涉及CAR－T細胞治療的公司有三生製藥、中源協和、東誠藥業、佐力藥業、安科生物、銀河生物、西比曼生物、科濟生物醫藥、恆潤達生生物科技、吉凱基因化學、斯丹賽生物、藝妙神州等公司。不少公司擁有自主智慧財產權。例如西比曼生物的抗CD20 CAR－NKT專利已成為我國第一個獲得國家知識產權局授權的抗CD20 CAR－T專利。
值得注意的是，與火熱的臨床試驗相比，該技術在智慧財產權的不完善（授權前景不明）在其從臨床向產業轉化過渡階段就初露端倪。截止至目前，在中國主題為嵌合抗原受體的231件專利申請中針對細胞治療最熱的靶點CD19，目前也沒有授權專利。
巨頭諾華核心專利CN201180067173．X的駁回應該給產業界一個警示，假若CAR－T技術沒有國內專利授權護身，後面如何迎戰上千億元的市場？
因此，假若沒有特殊的商業考慮，儘早獲得專利授權還是王道，畢竟分案和授權不相衝突。先獲得授權，再將暫時未授權的範圍做分案，豈不更好？
寫在最後，楊師姐送給大家幾個儘早實審並授權的小妙招，供大家參考：
1、專利申請時，可以選擇請求「提前公開」，當然提前公開是有利弊的，這裡不做詳解（該步驟可節省１年的公開等待期。）；
2、專利申請進入實質審查後，申請「優先審查」：向地方知識產權局申請並獲審批後向國知局提交材料（進入實質審查至收到第一次實審通知書可以很漫長，而通過該步驟，自優先審查請求獲得同意之日起30日內就會發出第一次審查意見通知書，即不用再排隊等審查員提案。）；
3、答覆審查意見時，在截止日前儘早提交（首次答覆審查意見時限是4個月，後面幾次均是2個月，儘快答覆也能節省不少時間。當然，其實延長答覆也是一種策略，還是個案特辦，不能一概而論）。