藥明巨諾IPO背後:國產CAR-T產品競速商業化「破零「

11月3日，藥明巨諾（股票代碼:2126.HK）宣布在香港聯合交易所主板掛牌上市。發行價23.8元。首日掛牌先升後跌，高開2.31%報24.35港元，升至25.45港元後轉跌。截至當日收盤，藥明巨諾報收22港元/股，跌幅7.56%。

這是「藥明系」繼藥明康德、藥明生物、合全藥業等公司相繼上市、私有化、退市等一系列操作後，又一家登陸資本市場的子公司。

藥明巨諾由「CAR-T三巨頭」之一的美國巨諾公司（Juno Therapeutics）與藥明康德於2016年共同創建。

據其招股書，藥明巨諾將其定位為「中國領先的臨床及臨床前階段細胞治療公司。自Juno與藥明康德（通過其全資附屬公司上海藥明）於2016年成立本公司以來，我們建立了一個專注為血液癌症及實體瘤開發、製造和商業化突破性細胞免疫療法的一體化平臺。」

在藥明巨諾的管線中，主打候選產品relmacabtagene autoleucel是針對復發或難治B細胞淋巴瘤的自體抗CD19 CAR-T療法。國家藥監局已於2020年6月受理審查將其用作DLBCL三線療法的新藥申請，2020年9月，relma-cel被授予優先審查資格和治療FL的突破性療法認定。

目前還未有CAR-T產品在國內獲批。藥明巨諾方面稱Relma-cel有望成為中國首個獲批的一類生物製品CAR-T療法。

根據弗若斯特沙利文的資料，考慮到中國前線治療的有效性，2019年relma-cel的目標適應症（即3L DLBCL、3L FL及3L MCL）於中國的目標市場估計約分別為28,700、5,200及3,400名患者。由於對可使用CAR-T療法進行有效治療的需求仍未被滿足，中國CAR-T治療市場規模預期由2021年的人民幣6億元增至2024年的人民幣54億元，再進一步增至2030年的人民幣243億元。「我們認為，我們在該快速增長的市場處於有利位置。」

除了CAR-T的傳統陣地血液瘤，藥明巨諾稱其「利用綜合的細胞治療技術平臺進軍實體瘤市場亦是未來發展策略的重要一環」。並已從Eureka Technologies獲權引進ARTEMIS®平臺；通過與Lyell Immunopharma訂立合作協議，藥明巨諾計劃將Lyell的技術與ARTEMIS®平臺相結合，為肝細胞癌治療開發新一代自體細胞療法。

「在香港上市是藥明巨諾非常重要的裡程碑。」藥明巨諾聯合創始人、董事長兼執行長李怡平表示，「藥明巨諾成立的初衷是通過突破性細胞療法的開發，改變中國癌症患者的治療方式。依託我們頂尖的技術平臺和研發能力，我們將持續投入以推動藥明巨諾核心候選產品的全面商業化，推進和擴展我們的產品線，並通過創新及規模效益持續提升我們的生產能力及供應鏈水平。」

自港交所新規以來，香港成為眾多中國生物醫藥公司「徵戰」資本市場的新選擇。

香港交易所主席史美倫稱，「自2018年香港交易所推出第18A章，允許未有收入的生物科技公司來港上市以來，香港已成為亞洲最大的生物科技集資中心。」而港交所行政總裁李小加更稱「展望未來5年至10年，香港可望成為全球最大生物科技新股集資市場。」

百濟神州和信達生物成為最先兩家通過第18A章上市而被納入港股通的公司。「這不僅標誌著企業在發展進程中取得重大裡程碑，也意味著香港交易所生物科技生態圈的發展更趨於成熟。」

但各家在港上市的生物醫藥公司呈現出了不同的面貌，上市即破發的也不少。

據港交所數據，截至今年9月底，港交所共迎來21家18A醫療健康公司在香港上市，集資額達536億港元。這21家公司自首次公開招股以來股價平均上漲了61%，較2020年年初平均增長了36%。2018年第18A章的平均每日成交金額為2.7億港元，2020年首九個月的平均每日成交金額達到16億港元。

屢敗屢戰的CAR-T「往事」

藥明巨諾的主業CAR-T為細胞免疫療法，嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是一種利用人體免疫細胞對抗癌症的創新性治療方法。

細胞治療是將正常或生物工程改造過的人體細胞直接移植或輸入患者體內，而新輸入的細胞可替代受損細胞、或者具有更強的免疫殺傷功能，從而達到治療疾病的目的。

CAR-T也是一種高度個性化的治療方法，每位患者在接受CAR-T治療前已經接受過各種治療方法，如骨髓移植手術、化療、靶向治療等，所獲得的T細胞的製備和編程也會各異。從研發、製備到生產都具有高度專業化的要求。

2017年是CAR-T的「高光」之年。FDA歷史性地批准諾華治療白血病的Kymriah和Kite Pharma治療淋巴瘤的Yescarta先後上市，被業內稱為「CAR-T元年」。

2017年7月12日，美國FDA腫瘤藥物專家諮詢委員會（ODAC）召開針對諾華（Novartis）CAR-T療法CTL-019（tisagenlecleucel）的評估會議，最終以10:0的投票結果一致推薦批准此療法上市，是為全球首次。

世界上第一例接受CAR-T療法的小女孩Emily，在接受了16個月化療後復發。2012年4月她開始接受CAR-T治療，為她治療的賓夕法尼亞大學細胞免疫療法中心主任Carl June博士曾表示：「當時我們非常懷疑培養的T細胞能否對抗她體內的白血病癌細胞。」

這位小女孩在5年後來到上述ODAC審評會現場，成為CTL-019直接的療效證據。

2017年8月30日，FDA官方網站宣布批准諾華CAR-T細胞療法正式上市，用於治療復發性或難治性兒童、青少年（2~25歲）B-細胞急性淋巴細胞白血病（ALL），其商品名為Kymriah，諾華將其價格定為47.5萬美元/次療程。

2017年10月18日，FDA再次正式批准Kite Pharma的CAR-T療法Yescarta上市，用於治療在接受至少兩種其它治療方案後無響應或復發性的成人大B細胞淋巴瘤患者及特定類型非霍奇金淋巴瘤患者。Kite Pharma將 Yescarta在美國上市的定價為37.3萬美元。

CAR-T研發第一梯隊三強之一Juno Therapeutics的CAR-T療法在2016年的臨床研究中先後出現5例腦水腫引起患者死亡而落後於前兩家，但其仍然被認為是「市場上最令人興奮」的CAR-T公司之一。

其時，CAR-T也被認為是國內企業最有希望跟上全球研發步伐的領域之一，即使至今國內尚未有產品上市，國內企業已經布局得如火如荼。

除了諾華，「CAR-T三強」的另一家Kite Pharma在2017年與復星醫藥成立了合資企業復星凱特。同年，復星凱特從Kite Pharma引進全球首款獲批治療特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T細胞藥物Yescarta（FKC876）並獲批在中國開展註冊臨床試驗。

市場的追逐原因一在於CAR-T能夠不斷突破。原因二在於市場給出的優秀反饋，也為傳統的製藥巨頭提供了優良的投資標的。

2017年8月28日，吉利德豪擲119億美元大手筆收購Kite，高調入主CAR-T細胞療法，出手闊綽讓市場興奮，更讓業內對此次傳統藥企與新興技術的結合充滿想像。對於那些越來越依賴於大型治療領域的老牌藥物專利公司，對新型研發管線的支持需求只會越來越大。

緊接著出現了大魚吃小魚：2018年，新基以約90億美金買下Juno Therapeutics；2019年1月3日，百時美施貴寶公司（BMS）宣布將以740億美元收購新基公司（Celgene），CAR-T也由此落入了BMS手中。

產業化進程：爆發、失望與希望

免疫療法是繼手術、放化療及靶向治療之後的又一次歷史性突破，其崛起的背後是投資源源不斷地支持，大量研發資金、技術和人員的投入，同時也無可避免地面臨著高投入、高風險、高失敗率的焦慮。

由於醫療技術天然的專業壁壘，免疫治療的發展還伴隨著高監管，但從許多方面來看，近年來監管對於生物製藥、免疫治療等領域來說是強有力的助力，不管是FDA、EMA還是我國的NMPA等監管機構正在向行業傳遞一個明確的信息：突破創新，我們將予以批准。

2020年7月24日，全球迎來第三款CAR-T細胞療法產品上市。FDA宣布批准吉利德旗下Kite Pharma細胞療法Tecartus上市，用於治療復發/難治性套細胞淋巴瘤（MCL）成人患者。這是繼2017年諾華和Kite兩個CAR-T產品獲批之後的又一突破。吉利德也成為全球首家擁有多個商業化CAR-T產品的公司。

中國免疫細胞治療已成為僅次於美國的第二大市場。雖然美國CAR-T產品商業化不斷加速，大洋彼岸的中國尚未有產品獲批上市。但是從2018年傳奇生物遞交首例CAR-T臨床申請至今，國內已有多家藥企CAR-T研發進入臨床，兩家公司產品上市申請獲受理。

從2018年傳奇生物提交首個CAR-T臨床申請開始，國內CAR-T產品陸續開啟產業化進程，科濟生物、銀河生物、恆潤達生物等CAR-T產品申報臨床獲受理。2020年2月，復星凱特CAR-T產品上市申報受理。同時，國內外製藥公司或CAR-T研發公司合作越來越密切，如復星醫藥與Kite Pharma，藥明與Juno，傳奇生物與美國強生，上海西比曼與諾華製藥。在國內外同時申報IND，分別開展臨床，可以共享臨床數據。

隨著國內CAR-T產品商業化在即，監管層也表現出了更加積極主動的姿態。

7月6日，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）發布了《免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（徵求意見稿）》，進一步細化免疫細胞治療產品開展臨床試驗的技術建議，為藥品研發註冊申請人及開展藥物臨床試驗的研究者提供更具針對性的建議和指南。

「中國的藥監部門跟進是比較快的，基本上是跟國際接軌的審批流程，說明我們監管部門對細胞治療行業是積極推動和扶持的。」上海市生物醫藥科技產業促進中心主任傅大煦此前在接受21世紀經濟報導採訪時表示。

時至今日，國內從業者前兩年說「拿著一個PPT說自己做CAR-T就能融到錢」的時期已經過去，從智慧財產權、靶點選擇和布局、臨床設計、人才與團隊、臨床應用、產業化實力、高製造成本、商業模式等方面，國內CAR-T產品公司還有眾多難題待解。

細胞基因治療產業在全球正在進入一個快速發展時期。2019年全球共有細胞療法1011項，其中CAR-T療法有568項，佔56.2%，其中細胞免疫治療佔比約80%。

預計至2030年，僅美國FDA就有望批准40至60種細胞和基因療法。「2019年大概有74億美元都投入其中，細胞治療項目約有20億美元。」GenScript ProBio執行長Brian Min表示，目前全球有1000多家公司致力於細胞和基因治療的項目，其中中國排名第二。

對於中國市場來說，細胞基因治療從技術創新到產業化、商業化的道路探索才剛剛開始，CAR-T技術的工藝開發、法規政策、申報經驗、高成本、商業化發展等難題待解。

從融資金額分布來看，在已披露融資金額的34家企業中，有42%的企業累計融資額超過1億元，融資超過5億元的企業有5家，分別為上海細胞治療、傳奇生物、亙喜生物、藥明巨諾、吉凱基因。

傅大煦表示，相較於美國，中國CAR-T技術尤其缺乏具有臨床轉化潛力的創新型研究。CAR-T細胞治療核心專利主要掌握在諾華、Kite Pharma等行業巨頭手中；中國缺乏技術核心專利，該領域同質化競爭更為慘烈。臨床上看，中國起步相對晚、設計相對簡單，缺乏優秀的免疫治療臨床科學家和成熟的醫療團隊，臨床研究可操作性較差。從監管上看，中國細胞治療政策歷經多次變化，目前雙軌制管理，CAR-T細胞製備和質控方面與國際巨頭差距較大。

從產業化實力上看，美國藥企從抗體篩選、病毒生產到細胞製備全流程覆蓋，商業化水平高。中國大多數由研發機構或醫院牽頭，藥企角色是技術支持或提供病毒，難以有效鼓勵國內企業參與CAR-T療法產業化。

從製造上來看，CAR-T技術涉及到基因工程載體的構建和CAR-T細胞製備兩個問題，包括採集患者的免疫細胞、體外細胞培養、轉染、擴增和回輸等製備和治療。由於試劑等耗材成本、CART細胞的質控檢測成本、細胞產品GMP廠房運營成本、第三方認證和質檢的費用都很高，目前終端成本很難下降，導致今後落地的價格會很高，這也是諾華和Kite Pharma產品價格高昂的原因。

在某些情況下，基因療法可以為患者節省進一步的花費，但業界的質疑在於各國的醫保體系可以負擔多少個這樣的患者。Evaluate Pharma預計到2024年將推出68種基因療法，將在當年帶來160億美元的收入，且僅治療6000種已知的單基因疾病中的一小部分，生物製藥巨頭和資金將持續進入這一領域。

亙喜生物總裁曹衛此前對21世紀經濟報導表示，「高效又實惠，讓企業有一定的回報、讓中國老百姓承擔得起，這是一個巨大的命題，解決這個巨大的命題需要企業進行技術革新。」

對於中國企業面臨的產業化難題，Brian Min認為與全球相似，「你需要選擇合適的產品，要多樣化、有多個靶點；要考慮針對中國基因的特性；要克服高製造成本；要考慮商業化：到底需要怎樣的基礎設施才能夠銷售這些產品，誰會願意為此買單，他們又是如何買單的，我們必須要把這些問題都解決。」

對於企業來說，另一項挑戰來源於CAR-T智慧財產權的申報和保護。此前加利福尼亞州陪審團裁定，吉利德要向BMS及其合作夥伴等支付5.85億美元，以及其子公司所犯的專利侵權費27.6％，共計約7.52億美元。

CAR-T專利保護的著眼點包括嵌合組合的序列、治療方法、T細胞、各種載體與轉染方法。CAR-T幾大巨頭Juno、諾華和Kite專利用於保護核酸序列、抗原結合序列等，各有側重但目前在專利層面已經出現矛盾。

這提醒中國企業後續應該注重CAR-T專利的保護，一方面，如果國內公司對於相關序列沒有任何改造，勢必會被視為侵權。另一方面，國內每個公司的優勢不同，可以在很多方面改進現有的技術，包括增強特異性與親和力，改進載體，提高轉染率等。此外國內研發產品跨出國外會面臨相關專利風險，CAR-T製備工藝複雜，也會導致專利的格局變得複雜。

（作者：盧杉）