在未來幾個月之內，國內有望迎來首款CAR-T產品。
1月12日，復星凱特的益基利侖賽注射液的國內上市申請在沉寂近一年之後，悄然轉為「在審批」階段。
CAR-T療法是一種細胞免疫治療，全稱為「嵌合抗原受體T細胞」。由醫療機構採集病人的外周血淋巴細胞，再送往藥企，藥企通過基因修飾技術「改造」T細胞，並進行擴增生產，最終回輸給病人，這就構成了一次完整的CAR-T細胞治療。
目前，CAR-T細胞主要用於治療血液系統腫瘤，包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤。從美國已獲批上市產品的定價看，雖然病人終身僅需要一次輸注，但CAR-T價格不菲，高達37萬-47萬美元，換算成人民幣大概在200萬-300萬元。
近年來，作為新興領域，CAR-T成為全球研發熱點，中國的臨床試驗數量已超過美國，處於「井噴」狀態，資本亦紛紛押注。
2020年被譽為「細胞免疫治療元年」。在這一年，多家細胞治療公司迎來上市潮，包括傳奇生物、永泰生物、藥明巨諾，截至1月12日，這幾家企業市值分別為37.82億美元（約合244.88億元）、51.97億港元（約合43.39億元）、100.08億港元（約合83.56億元）。在一級市場，亙喜生物、恆潤達生、科濟生物也融資成功，獲得「豪華資本團」加持。
那麼，國內首款CAR-T產品即將獲批，對這個行業意味著什麼？為何資本用腳投票湧入CAR-T賽道？在這種繁榮背後，又有哪些問題待解？
從臨床研發角度看，北京大學腫瘤醫院淋巴腫瘤內科副主任醫師應志濤告訴《華夏時報》記者，國內的CAR-T臨床研究經過近十年的發展，已經取得巨大進步，與國外的差距越來越小，臨床試驗數量已經超越美國位居第一位。但我們仍然需要清醒地認識到，我們需要開展更多創新性的機制研究和臨床研究，真正在研究質量上超越歐美等國。
從商業化角度看，傳奇生物執行長黃穎在接受《華夏時報》記者採訪時表示，細胞療法領域相比小分子口服藥或者是注射用蛋白抗體，還處在非常早期的一個發展狀態，雖說潛力無限，但商業化剛剛開始起步，現在仍有生產成本較高，生產過程較長一些限制。
2021有望迎三款國內CAR-T新藥
近年來，雖然大量的生物製藥公司進入CAR-T賽道，但全球僅有三款產品上市。2017年，諾華的Kymriah和吉利德科學子公司Kite的Yescarta這兩款產品陸續獲批，適應症包括白血病與淋巴瘤，定價為47.5萬美元與37.3萬美元。此外，吉利德科學還有一款Tecartus在去年獲美國FDA加速批准及歐盟EMA的有條件批准。
據天風證券研報測算，中國CAR-T存量市場未來空間或達28.5億元。國內多家企業均在進行此方面的布局，第一梯隊為復星凱特、藥明巨諾、傳奇生物，後來者包括永泰生物、馴鹿醫療、華道生物、恆潤達生、科濟製藥、合源生物等十餘家企業。主要適應症為白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等血液腫瘤以及部分實體腫瘤。
（圖片來自天風證券研報）
其中，三家第一梯隊公司的產品有望在2021年於國內獲批上市，填補國內空白。
2020年3月，國家藥監局已將復星凱特的CAR-T產品——益基利侖賽注射液的新藥上市申請納入優先審評，1月12日，該藥物註冊進度顯示「在審批」，用於大B細胞淋巴瘤的三線或以上治療。2020年6月，國家藥監局亦受理了藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液，該藥物同樣用於復發難治大B細胞淋巴瘤的治療。
這兩家公司均為中外合營，藥明巨諾由美國Juno與藥明康德成立，復星凱特則由美國Kite與復星醫藥成立。因此，申請上市的產品往往與國外獲批產品具有相同或相似的產品結構。有業內人士向本報記者分析：「實際上，這兩款藥物就是將美國的產品引入國內，無論是臨床試驗還是生產過程都沒有什麼本質區別。」
這也意味著，這兩款藥物的定價水平或將參考美國同類產品。有業內人士推測，定價不會有美國那麼高，但也會在百萬元以上。由於國內目前CAR-T產品仍是空白，無論是公司還是資本方均十分關注首款藥物上市後的定價、銷售額，並會以此計算CAR-T行業的國內市場空間與商業化價值。可以參考的一個數據是，2019年，諾華的Kymriah和吉利德科學的Yescarta這兩款產品的銷售額分別是2.78億美元與4.56億美元。
黃穎告訴本報記者，傳奇生物也會按照計劃，在2021年向國家藥監局提出西達基奧侖賽注射液的上市申請。與上述兩款藥物的適應症不同，該藥物用於治療復發或難治性多發性骨髓瘤患者，由傳奇生物與楊森合作研發，去年被中國納入首個「突破性治療藥物」，去年年底已向美國FDA遞交滾動申請。
「一旦我們的合作夥伴楊森把整個滾動申請遞交完畢之後，我們期待FDA給予優先審評資格，在申請遞交完畢8個月之內獲批。」黃穎說。
值得一提的是，CAR-T一般用於末線治療，入組病人並無特效藥物或標準治療手段可以使用，因此大部分CAR-T產品的臨床試驗進行到二期階段，即可向藥監局申請上市。
「多發性骨髓瘤是比較嚴重的一個疾病，入組的病人已經把市面上所有的可以用來治療的產品都試過了，很不幸的是沒有得到緩解，並且在持續進展。所以在這種情況下，美國FDA或者是歐洲的監管機構，他們都同意我們用二期臨床數據作為申請上市的依據。」黃穎說。
根據傳奇生物公布的1b/2期臨床研究數據，在97個受試者中，西達基奧侖賽顯示了持續較高的總緩解率（ORR），並隨著時間延長不斷加深。中位隨訪時間12.4個月時，97%患者獲得緩解，67%患者獲得嚴格的完全緩解。
不過，產品即便通過二期臨床數據上市，大部分也屬於有條件上市，國家藥監局會要求藥企繼續進行真實世界研究，增加病例數。藥企也往往會選擇繼續進行三期臨床，不僅能幫助產品在其他國家儘快上市，也有助於開展更前線的臨床研究，比如用於治療二線病人。據本報記者了解，西達基奧侖賽在2020年已經正式啟動400人規模的全球三期臨床試驗。
大規模商業化是挑戰
首款新藥即將上市，細胞免疫治療看起來前景無限，但多位業內人士均向本報記者指出，其大規模商業化仍存挑戰。
黃穎告訴本報記者，CAR-T產品的製備過程是，從每個病人體內採血，然後把白細胞分離出來送到製藥公司去，進行基因工程以及生產，最後回輸給病人。這意味著，CAR-T是一個極為個體化的療法，需要克服生產成本、生產周期、產品統一質控方面的問題。
「CAR-T細胞療法作為高度個體化的治療方式，存在諸多挑戰。由於患者接受治療時，已經經過多周期化療方案治療，可能患者體內細胞數量不足，或者狀態不佳，導致細胞採集不成功或者培養不成功。而CAR-T細胞培養通常需要3周左右的時間，部分患者由於病情進展較快，不能等待細胞回輸。由於每一例患者的細胞培養都相當於一個批次的藥物生產，不可避免的會導致培養成本高昂，價格居高不下。」應志濤說。
這也代表，CAR-T產品的統一質控很難做到。應志濤坦言：「我們臨床醫生非常關注細胞終產品的質量，如何將來自不同患者的不同質量的細胞，最終培養成為具有統一質量標準的細胞產品，對於生產企業來說也是一個巨大挑戰。儘管業內在努力探索異體來源的通用型CAR-T細胞療法，但仍未取得突破性進展。」
再從市場空間上看，CAR-T產品瞄準的適應症主要是血液腫瘤，比如白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。這是因為細胞回輸到病人體內，直接打擊的就是血液中的癌細胞。在一些患病人數更多、市場潛力更大的主要癌種，比如肺癌、肝癌、結直腸癌等實體瘤領域，CAR-T產品還沒有顯示出非常高的有效性，想要分掉這塊「蛋糕」還有更長的路要走。
目前，不少公司在實體瘤領域積極布局。比如永泰生物選擇了細胞免疫治療中的另一個分支——擴增活化的淋巴細胞（EAL）。CAR-T是以基因修飾為基礎的靶向治療，EAL是非基因修飾、多靶點的細胞免疫治療產品。永泰生物的EAL產品已進入臨床二期，適應症為肝癌，並計劃將適應症擴展到胃癌、肺癌、結直腸癌和腦膠質瘤領域。
以及科濟生物，如今其已在中國獲得CAR-T用於肝癌治療的註冊臨床許可，為國內首個；在研藥物CLDN18.2 CAR-T細胞藥物獲中美兩地的臨床試驗許可，適應症包括胃癌、胃食管交界處癌及胰腺癌），並獲得美國」孤兒藥」資格認定。
黃穎亦表示，傳奇生物正在研究CAR-T療法對晚期胃癌、胰腺癌、卵巢癌病人的治療效果，目前已有臨床試驗正在進行，處於一期臨床階段。
近些年，Car-T的臨床研究呈井噴之勢。據Cellular & Molecular Immunology雜誌研究統計，從2015年開始，全球範圍內的CAR-T 研究項目呈現快速增長，其中，中國研究項目的增長速度超過美國和其他國家。目前，中國已擁有全球最多的 CAR-T 研究項目。截至2020年6月30日，中國已註冊357項CAR-T臨床實驗項目，美國為256項，其他國家總數僅有58項。
不過，在這種繁榮背後，真正有多少創新含量，卻需要打個問號。多位業內人士向本報記者指出，像PD-1一樣，中國CAR-T的研發熱潮中，存在不少同質化競爭。「CAR-T產品研發主要都集中在CD19和BCMA這兩個熱門靶點，針對淋巴瘤、白血病、骨髓瘤這些血液腫瘤的治療。」
（國內CAR-T研究靶點分布，圖片來自西南證券研報）
這意味著，在CAR-T賽道，大部分公司都是在模仿與跟隨。應志濤坦言：「從發表科研論文的數量和質量上來看，目前歐美國家仍然是CAR-T領域的領軍者。但我們也不能盲目悲觀，隨著中國在該領域投入的持續增加，我們已經在逐漸追趕上歐美的步伐 ，在論文發表上較前有了大幅度提高，並且有越來越多的創新性研究。」
臨床試驗仍要收費70餘萬？
伴隨著巨大熱度，中國的CAR-T行業正在野蠻生長。由於入門的門檻並不高，在「狂奔」背後，亦出現了種種亂象。
一個最近也是最為典型的例子是，去年一位20歲的女大學生張帆（化名）在一家民營醫院——北京博仁醫院接受CAR-T治療後去世。據媒體報導，2019年11月28日，北京博仁醫院向張帆回輸了鼠源CD19-CART細胞，12月3日她出現反覆高熱，12月12日凌晨3時許出現抽搐，當日13時許呼吸驟停，從那時起她再未醒來。2020年3月，張帆在北京博仁醫院去世。
病歷資料顯示，2019年12月15日對張帆的診斷為CD19-CART治療後神經毒性、顱內壓增高、疑似腦出血、枕骨大孔疝；CAR-T治療後細胞因子釋放症候群、多臟器功能損害（肝、心、肺、腎、凝血功能），此外還有呼吸衰竭，肺部、腸道感染等其他問題。
張帆事件幾乎全面暴露出了CAR-T行業的種種問題。首先，是CAR-T治療導致的嚴重不良反應。
實際上，張帆的情況並不是個例。黃穎指出，CAR-T產品在臨床試驗過程中，存在引發嚴重不良反應的風險。「理論上說，在末線治療用細胞免疫療法的副作用可能比較大，根據兩個在美國已經上市的產品和一些目前在臨床試驗中在研的產品也發現有可能引發細胞因子風暴這種炎症，或者是像神經毒性這些不良的副作用。」
其次，張帆事件揭示了CAR-T臨床試驗的收費問題。張帆母親稱，在接受治療時，醫生讓女兒籤署了CD19-CART細胞治療知情及志願同意書，當時並沒有人和他們強調這是「臨床試驗」，並且參與該「臨床試驗」還花了70多萬元。
對此，院方堅稱，70餘萬元中不包括CAR-T的費用，主要是血液病的檢查檢驗費用較高。值得注意的是，在權威三甲醫院中，病人參加CAR-T臨床研究往往不會被收取費用，主要開銷都會由發起研究的藥企來負擔。
有臨床研究者向本報記者透露，部分醫療機構假借細胞免疫療法的臨床研究之名，行臨床應用之實，向病人收取高額費用的現象確實存在。裁判文書網上即有類似案例。2017年11月，蘇州佰通生物科技有限公司給一名急性淋巴細胞白血病患者進行CAR-NK免疫治療，報價35萬元左右，後患者死亡。而這家公司並不具備醫療資質。江蘇省蘇州市中級人民法院認定，雖然難以證明輸入CAR-NK直接導致患者死亡，但佰通生物對患者的死亡存在過錯，應承擔賠償責任。
最後，張帆事件暴露了CAR-T臨床研究的監管問題。臨床研究可以分為兩類，一類是以藥品註冊為目的的研究（IND），另一類是研究者發起的研究（IIT）。前者需要向藥監局遞交資料並拿到國家藥監局批件，研究數據可以作為上市依據。後者則用作科研目的，研究數據可以發表文章，但在國內還不能用於藥品註冊，臨床試驗規模也相對較小。
目前，走IND的流程已經非常成熟，但對於IIT，監管至今仍在摸索。早些時候，研究者想要發起CAR-T的IIT比較簡單，只需要獲得醫院倫理委員會的審查即可。但由於水平參差不齊出現亂象。
在2019年3月，國家衛健委出臺《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法（試行）》（下稱《辦法》），並面向社會徵求意見。《辦法》要求，開展體細胞治療臨床研究和轉化應用的醫療機構及其臨床研究項目和轉化應用項目均應當具備相應條件，在國家衛健委備案，並在備案項目範圍內開展體細胞治療臨床研究和轉化應用。據本報記者了解，《辦法》在2020年初試行。
《辦法》中對於醫療機構的資質要求，首條即指出，醫療機構應為三級甲等醫院，並具備較強的醫療、教學和科研能力，具有與所開展體細胞治療項目相應的診療科目並完成藥物臨床試驗機構備案。
而北京博仁醫院僅為二級綜合醫院。天眼查數據顯示，其是一家民營醫院，由北京高博醫院管理有限公司100%持股。官網稱，「醫院主要開展獨具技術特色的血液病、兒科及綜合住院診治服務」。
值得注意的是，上述臨床研究者向本報記者透露，目前國內尚無IIT研究通過國家衛健委備案，有研究項目已經擱淺一年多仍未獲批。從中可以看出監管部門對此的謹慎態度，但同時也會嚴重影響國內CAR-T行業的創新性發展，阻礙行業進步。
綜合來看，CAR-T行業實際上還處於早期狀態。「CAR-T作為一個全新的治療手段也好，藥品也好，只有數年的歷史。所以不管是從科學角度上看，還是從工業界開發的角度看，都有很長一段路要走。CAR-T要想像口服藥或者是注射的抗體一樣，成為將來主流的治療方法，迎來大規模的市場應用，業界需要腳踏實地，根據科學的規律去研發。」黃穎說。
責任編輯：方鳳嬌 主編：陳巖鵬