日前，亙喜生物（GRACELL BIOTECHNOLOGIES INC.）正式向美國證監會遞交了招股書，擬在納斯達克上市，股票代碼為「GRCL」。本次上市發行由花旗、傑富瑞、長橋證券、富國證券擔任聯席主承銷商，擬募資規模為1億美元，用於支持亙喜生物主要候選藥物及早期候選產品的開發，擴大其在中國生產設施的建設和美國研發中心的建立等。
這並不是一個令人意外的消息。今年5月份，亙喜生物創始人曹衛在接受媒體採訪時就曾透露了有關於公司上市的清晰思路，「我們團隊有過在納斯達克上市的經歷，熟悉基本要求，在財務、法務、整個組織架構都做的非常乾淨......而定位在納斯達克，在國際資本市場，可能更合適一些，有利於之後與美國研究所和企業合作、license-in或者併購。」
對於亙喜生物來說，此番衝刺納斯達克可謂是有備而來。而一旦上市成功，其也將成為繼傳奇生物之後，第二家在美股上市的中國CAR-T企業。
01 二次創業，做「遊戲規則的改變者」
2017年，FDA先後批准了全球兩個首款CAR-T療法產品上市，拉開了CAR-T細胞治療商業化的大幕，這一年也因此被稱為「免疫細胞治療元年」。也正是這一年，亙喜生物宣告成立。成立短短3年多來，如今這家立志要「克服自體和同種異體CAR-T細胞療法所面臨的挑戰」的公司，已將目光投向了納斯達克資本市場。而在此前，亙喜生物也已累計完成近2億美元的融資， 淡馬錫、奧博資本、禮來亞洲基金、King Star Capital等知名風投機構先後入場。
資本如此青睞，亙喜生物手裡握著的究竟是什麼？這要從公司創始人曹衛的創業思路和切入點說起。
據公開資料，曹衛博士擁有30多年生物技術研發經驗，早年擔任過哈佛和斯坦福醫學院研究員，並曾在美國凱龍（諾華製藥和拜耳）和美國昂飛（賽默飛世爾科技）擔任高級科學管理職務。值得一提的是，曹衛還曾以聯合創始人的身份加入細胞治療公司西比曼，並於2015年成功帶領西比曼生物登錄納斯納克。
這之後，曹衛又離開西比曼開始了投資生涯。按照曹衛的說法，在投資過程中，他遍覽全球各類CAR-T項目，看到了一些不錯的技術，但也看到一些普遍存在的問題。「大部分公開發表的CAR-T技術，是想要克服某個技術問題，或者提高某個技術特性，比較少從解決行業共性挑戰、克服產品的核心困難來考慮問題。」曹衛曾在接受研發客的採訪時如此談到。
在曹衛的觀察中，CAR-T行業普遍存在著成本高、製備周期長、缺乏即用型產品、對實體瘤效果不好等痛點。而瓶頸就是機會，曹衛的二次創業由此開端，這些行業普遍存在的痛點也就成為了亙喜生物產品開發的主要方向。
以「高成本」這一痛點為例，目前已上市的兩款CAR-T產品價格高達四十萬美元左右，這樣的高價是整個行業都面臨的挑戰，但卻很難有解決辦法。曹衛曾提到，有專家在國際大會上提到，私下也表達過一個意思：「誰要是能夠把成本降一半，這就是行業的game changer(遊戲規則改變者)。」
「就亙喜生物目前的潛在產品來說，成本降低絕對不止一半，可能降低好幾倍，這就是game changer。」曹衛曾在接受媒體採訪時透露表示。在他看來，亙喜所帶來的創新技術雖然不能叫「革命」，但可以說做到了「改變遊戲規則」。
此外，通過翻閱資料可以看出，「想要打破常規，要靠技術革新」這一思路則貫穿曹衛創業的始終。如在此前的一次訪談中，曹衛就談到目前新入場的 「me-too」 CAR-T 公司越來越少，大家或多或少都有一些小創新，但創新的步伐不大。他認為，能從這個賽道裡跑出來的公司一定是有超強創新能力，給這個行業帶來巨大變化的公司。
02 核心技術獨具特色，但產品仍處早期
回到前文提到的問題，亙喜生物手裡握著的到底是什麼？
具體來說， 從「周期長、成本高、缺乏即用型產品、對實體瘤效果不好」這四大痛點問題出發，目前亙喜生物已開發了FasTCAR 、TruUCARTM、Dual CAR和Enhanced CAR 四大核心技術，並以此為基礎開發了系列潛在研發管線，覆蓋白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和實體瘤等疾病。
資料來源：亙喜生物招股書
一般傳統的CAR-T製備流程包括T細胞的分離、激活、轉染、擴增等，而亙喜生物搭建的FasT CAR技術平臺可快速製備同時激活與轉染，而沒有擴增過程，因而將製備周期壓縮到24小時以內。也就是說，基於該平臺將更有可能開發出表型更年輕、耗竭更少、殺傷更佳的自體CAR-T細胞產品。
TruUCAR為通用型CAR-T技術，旨在產生高質量的同種異體CAR-T細胞療法。同時，由於其臨床使用時無需橋接骨髓幹細胞移植，所以基於TruUCAR平臺所開發的「即用型」同種異體CAR-T細胞產品，將呈現出更低的成本和更高的方便性。
Dual CAR和Enhanced CAR則可與FasTCAR 和 TruUCAR一起使用，進一步增強CAR-T的治療效果。其中Dual CAR技術則主要針對治療後復發的問題， Enhanced CAR則對特定基因進行編輯，賦予免疫細胞治療實體瘤的能力。
基於以上技術平臺優勢，亙喜生物目前已搭建了一系列自體和異體細胞療法候選藥物，其中5款候選產品進入臨床階段，不過這些產品目前仍在臨床 Ⅰ 期。此外從靶點的選擇來看，亙喜生物的這5款潛在產品除了靶向BCMA/CD19的雙特異性CAR-T和靶向CD73的 CAR-T外，另外3款則都聚焦於當下大熱的靶點CD19。
資料來源：亙喜生物官網
GC012F
GC012F是亙喜生物基於FasTCAR平臺技術開發的靶向BCMA/CD19雙抗原的自體CAR-T療法，用於治療復發性或難治性多發性骨髓瘤 (r/r MM)。目前，該產品正在中國進行 Ⅰ 期臨床試驗。
12月6日，在2020年美國血液病學會(ASH) 年會上，亙喜生物發布了GC012F 治療16例r/r MM患者的首次人體試驗數據。結果顯示，早期總響應率（ORR）達93.7％，所有響應均達到或超出很好的部分響應（VGPR），顯示出快速深入且持久的響應特點。
GC027
這是基於TruUCAR平臺開發的同種異體候選產品，則用於治療復發性或難治性T細胞急性淋巴細胞白血病 (r/r T-ALL)。該產品目前在國內進行 Ⅰ 期臨床試驗，預計在2022年向FDA和NMPA提交相關適應症的IND申請。
2020年4月底，在美國癌症研究協會(AACR)年會中，亙喜生物報告了GC027的一項 Ⅰ 期臨床試驗數據，旨在驗證其治療r/r T-ALL患者的可行性。結果顯示，5名(100%)受試者獲得完全緩解，不過5名受試者也均出現嚴重的細胞因子釋放症候群，該毒性被歸因於使用了相對高劑量的Car-T細胞。
GC007g
這是亙喜生物的首個進入臨床的候選產品，源於健康供者T細胞的同種異體T細胞療法，目前該產品同樣處於 Ⅰ 期臨床試驗中。2020年4月，GC007g成為國內首個獲得臨床批件的異體CAR-T產品，用於治療異基因移植後復發難治性CD19陽性急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）。
GC019F
一款基於FasTCAR平臺開發的靶向CD19的自體CAR-T候選產品，用於治療成人B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL），已於2020年10月向CDE提交IND申請並獲受理，預計將於2020年底開始患者招募。
GC007F
同樣是基於Fastcar平臺研發的靶向CD19的自體CAR-T候選產品，用於治療B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），計劃在2021年向NMPA提交IND申請。
對於產品研發進度，此前曹衛曾表示，「目前亙喜生物成立僅3年多時間，接下來預計快則兩年慢則三年，公司第一個產品（符合老百姓承受力）可以上市。」而就當下來說，曹衛表示目前有很多企業對FastCAR和TruUCAR GC027感興趣，有可能通過合作產生現金收入。
總得來說，在目前業界和資本市場對CAR-T行業固有的瓶頸和前景表現出一定擔憂的背景下，亙喜生物基於獨具特色的核心技術，在CAR-T 產品在製備周期和成本上具備非常明顯的優勢。
但在另一方面，無論是從整個行業的發展現狀，還是從亙喜生物自身的研發進度來看，CAR-T細胞療法依舊是一塊「難啃的骨頭」。當然，即使不會那麼容易，但這個事情總得有人去做。
期待接下來，亙喜生物不管在研發還是資本市場上，都能有新的突破。