圖片來源：Science北京時間7月17日，發表在《Science》上的一項新研究中，來自美國加州大學聖地牙哥分校的科學家團隊揭開了衰老之謎背後的關鍵機制：他們分離出細胞在衰老過程中的兩種不同途徑，並設計了一種新方法——通過基因編程來延長細胞壽命。
人類壽命是由單個細胞的老化所決定的。為了解不同的細胞是否以相同的速度和原因老化，研究人員研究了釀酒酵母。這是一種研究衰老機制的可操作模型，也適用於皮膚和幹細胞的衰老途徑。
我們知道，許多損傷因素，包括染色質不穩定、線粒體功能障礙和活性氧都有助於細胞衰老。在每一個單細胞中，這些因素是如何結合在一起推動衰老過程的還是個迷。
科學家們發現，具有相同遺傳物質、處於相同環境中的細胞會以截然不同的方式衰老。它們的命運會通過不同的分子和細胞軌跡展開。
利用微流控技術與延時顯微鏡相結合，再加上計算機建模和其他技術，該研究團隊發現發現基因野生型細胞在衰老過程中表現出兩種表型變化。他們分別命名為「模式1」和「模式2」老化。
核仁和線粒體結構的異常變化是許多生物體衰老的標誌，表明與年齡相關的器官功能障礙。
核仁組成成分包括rRNA、rDNA和核糖核蛋白。核仁是rRNA基因存儲、rRNA合成加工以及核糖體亞單位的裝配場所。
具體而言，由長壽基因編碼的保守賴氨酸脫乙醯化酶（Sir2）通過介導rDNA沉默來維持rDNA的穩定性。為了追蹤rDNA的沉默，研究人員使用了一個綠色螢光蛋白(GFP)的報告基因插入rDNA上轉錄間隔區(rDNA-GFP)。沉默會抑制報告基因的表達，螢光增強表明沉默消失。細胞在衰老早期表現出零星的沉默喪失。到了衰老後期，模式1細胞經歷了持續的沉默喪失，但模式2細胞沒有，這與模式1細胞的核仁衰退一致。煙醯胺（NAM）是一種Sir2抑制劑，暴露在大多數細胞中可誘導其老化，這表明Sir2和rDNA沉默在驅動模式1老化中起作用。
圖片來源：Science所有模式1老化細胞的核仁增大和碎裂，但模式2細胞沒有。然而，模式1細胞中的線粒體在整個生命過程中都保持著正常的管狀形態，而模式2中的線粒體在細胞死亡前聚集，這與之前在一小部分細胞中觀察到的線粒體下降一致。
因此，這兩種衰老模式與不同的細胞器故障有關：模式1核仁衰退，模式2線粒體衰退。
圖片來源：Science在生命早期，細胞就踏上了核仁或線粒體的兩條不同的道路，並在整個生命周期中通過衰老和死亡遵循這一「衰老途徑」。在控制的核心部分，研究人員發現了一個引導這些衰老過程的主電路。
他們開發了一種新的衰老景觀模型，並發現可以操縱並最終優化衰老過程。計算機模擬幫助研究人員通過修改主分子電路的DNA，使他們能夠創造一種新的以顯著延長壽命為特徵的衰老途徑。
圖片來源：Science該研究通訊作者、加州大學聖地牙哥分校分子生物學副教授Nan Hao說：「我們的研究提出了合理設計基因或化學療法來重新編程人類細胞如何老化的可能性。我們的目標是有效地延緩人類衰老，並延長人類健康壽命。」
研究人員現在將在更複雜的細胞和生物體中測試他們的新模型，並最終在人類細胞中尋找類似的衰老途徑。他們還計劃測試化學技術，並評估治療和藥物「雞尾酒」的結合如何指導長壽之路。
該研究合著者、該校分子生物學教授Lorraine Pillus說：「這篇研究的大部分工作都得益於一個強大的跨學科團隊的組建。這個團隊最重要的一點是，我們不僅要建模，還要進行實驗，以確定模型是否正確。這些迭代過程對我們的工作至關重要。」
論文連結：
https://science.sciencemag.org/content/369/6501/325