粒度在藥物研究中的應用及國內外相關法規匯總

在製藥行業，原料藥粒度已成為固體口服製劑藥物開發和質量控制的關鍵點之一。藥物的粒度及粒度分布可能會對最終藥物的性能（如溶解度、生物利用度、含量均勻度、溶出度等）具有顯著影響。

 

（1）從臨床療效講，減小粒度有可能對生物利用度產生積極的作用；

 

（2）從安全角度講，粒度範圍未得到合理控制則可能出現批次間體內溶出度和吸收度的不一致，血藥濃度曲線峰谷波動大，可能出現安全問題或導致不良反應的增加。

 

因此，藥物的粒度控制對藥物的有效性、穩定性及安全性都具有重要影響。本文對藥物粒度的國內外相關法規進行匯總，見表1。

表1  國內外法規對於粒度的相關規定

圖1 原料藥粒度接受標準的制定

何種情況需要制定粒度限度

對於原料藥，ICH Q6A明確指出什麼情況下需要制定粒度標準，對於影響藥物溶出度、溶解度、生物利用度、製劑工藝、穩定性、含量均勻度和外觀等的原料藥應制定其粒度標準。此外，輔料的粒度分布也可能會影響藥品的製劑工藝（如流動性、混合均勻性等），最終可能影響藥品的安全性、功效和質量。

 

採用何種方法進行粒度測定

 

各國藥典對藥物粒度的控制均有詳細的控制手段。常見的分析方法有篩分法、沉降法、顯微鏡法、雷射粒度測量等。目前，雷射粒度分析法成為原輔料和製劑粒度控制重要手段，影響雷射粒度測定法的關鍵因素有以下幾點：

 

（1）取樣的代表性：決定測量結果精確度的關鍵。取樣前應從不同方向輕輕滾轉樣品瓶使粉末混合均勻，使抽取的樣本粉末粒徑能夠代表整體粉末的粒徑。

 

（2） 乾淨穩定的測量背景：只有在滿足系統對光良好、擁有清潔乾淨的系統及分散介質乾淨無氣泡等條件下才可能獲得乾淨穩定的測量背景，使最高的背景信號強度不要過高、背景信號強度隨檢測器編號呈指數衰減分布，且隨時間保持穩定。

 

（3）設置合適的光學參數：折射率與遮光度是雷射粒度測定法的主要光學參數，對於中值粒徑大於幾微米的粉末顆粒粒徑的測定，光學參數對其影響不大，但對於粒徑較小的粉末顆粒特別是中藥納米粉體粒徑的測定，光學參數的設置對測量結果影響較大。

 

（4）合適的分散介質與分散條件：採用溼法測定模式的樣品需要選擇合適的分散介質並控制超聲時間及攪拌速度以使樣品中所有顆粒均能夠單個懸浮於分散介質中。

 

如何進行方法開發及相關方法驗證

 

參見：粒度分布測定方法開發策略——溼法

 

粒度分布測定方法開發策略——幹法

 

粒度分布方法學驗證的可接受標準

 

粒度分析技術應用中的問題和思考

目前雷射粒度分析技術在藥學中應用已經非常之廣泛，但仍存在一些問題：

 

（1）儀器計算的數據是基於被測粒子相當於球形體積獲得，數據未必能夠真實反映粒子實際大小；同一批物料採用不同品牌儀器採集的粒徑分布數據可能不具有可比性；因此粒度分布在同一品牌測定的重複性是第一位的、準確性是第二位的；

 

（2）使用米氏散射理論測定粒度前提需要準確獲知物料的折射率和吸收率，而這個參數在很多藥物和輔料是不易獲知的；

 

（3）同一品牌儀器測定粒度分布時，進樣速率、壓力、樣品盤寬度都可能影響測定結果。

 

（4）在測定一些乳膏、乳劑、洗劑等樣品粒度時，樣品可能被稀釋，但稀釋後樣品的穩定性可能影響粒度測定結果等。

 

國內法規針對不同劑型對原料藥或製劑有粒度要求，而ICH從QbD角度出發，粒度對藥物性能有影響的對其原料藥進行粒度控制。隨著國內藥物研發技術的發展，法規將不斷完善。

 

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