《自然 通訊》雜誌報導交醫沈少明博士等在PTEN研究上的新發現!

PTEN是一個強效的抑癌基因。PTEN基因編碼的經典產物——PTEN蛋白的脂質磷酸酶功能廣為人知。但是，隨後的研究顯示，PTEN蛋白的「腳手架」功能並不依賴其磷酸酶活性，並且對於其抑癌作用同樣不可或缺。目前認為，定位於細胞漿中的PTEN（漿PTEN）主要發揮經典的脂質磷酸酶功能，而細胞核內的PTEN（核PTEN）則主要介導其磷酸酶非依賴功能。在多種腫瘤進程中存在核PTEN蛋白表達減少，漿PTEN無明顯變化的現象。但是，以往對於核PTEN表達調控機制幾乎一無所知。近日，上海交通大學醫學院癌基因與相關基因國家重點實驗室沈少明博士等在Nature Communications雜誌上以「FBXO22 degrades nuclear PTEN to promote tumorigenesis」為題（連結原文https://www.nature.com/articles/s41467-020-15578-1），在線發表長文文章，報導泛素E3連接酶FBXO22通過泛素化降解核PTEN但不影響漿PTEN，促進腫瘤發生的重要機制。

該研究發現，細胞核內PTEN比細胞漿中PTEN更不穩定，更易被泛素-蛋白酶體途徑降解。為了找到特異影響核PTEN穩定性的泛素E3連接酶，研究人員利用相互作用組學的方法鑑定PTEN相互作用蛋白，並聚焦到以核定位為主的F-box家族蛋白FBXO22。F-box家族蛋白主要和SKP1以及CUL1組成SCF複合體，從而發揮泛素E3連接酶的作用。

在證實FBXO22與PTEN基於核定位的相互作用的基礎上，研究人員進一步發現FBXO22可以促進核PTEN的泛素化、不穩定性以及泛素-蛋白酶體途徑的降解，而不影響漿PTEN。隨之，通過小鼠荷瘤實驗發現FBXO22通過抑制核PTEN下遊信號通路發揮促腫瘤作用。通過對PTEN所有賴氨酸位點的逐步突變，發現PTEN第221位賴氨酸是其被FBXO22泛素化的位點，該位點的突變可以拮抗FBXO22引起的促腫瘤效應。研究人員還發現在結腸癌病人組織中，FBXO22呈現高表達，且與核內PTEN的表達下調以及病人不良預後顯著相關。綜上，本研究首次發現了核/漿PTEN之間存在不同的調控機制，報導了第一個特異調控核內PTEN穩定性的泛素E3連接酶FBXO22，為以激活PTEN為靶標的腫瘤治療策略提供了新的依據。

博士研究生葛夢凱，碩士研究生張娜，以及上海交通大學醫學院基礎醫學公共技術平臺夏立副教授為該論文的共同第一作者。沈少明副研究員和陳國強教授為該論文的共同通訊作者。

來源：上海交通大學