又一治癒愛滋病候選藥物出現:喚醒沉睡的愛滋病毒 不引發過度免疫...

2020-11-27 前瞻網

桑福德·伯納姆·普雷比斯醫學發現研究所的科學家們研製出了一種新一代藥物Ciapavir (SBI-0953294)，它能有效地激活休眠的人體免疫缺陷病毒(HIV)。這項研究發表在《細胞醫學報告》上，目的是通過激活並消除所有潛伏的HIV病毒，創造出一種有效的愛滋病治癒方法——這種方法被稱為「休克和殺死」。

「科學家們發現與其他「休克」方法可能太過活躍致使免疫系統過度反應，或活躍度不夠，無法激活病毒。」 桑福德·伯納姆·普雷比斯「發病機制」計劃以及該研究的通訊作者和共同資深作者Sumit Chanda博士說，「我們的研究發現了一種處於『適宜帶』的有效藥物——它能在不激活免疫系統的情況下喚醒病毒。我們的工作也提供了進一步的證據，證明這種被稱為Smac類似物的是一種有希望重新激活潛伏的愛滋病病毒的方法。」

抗逆轉錄病毒療法(ART)已將愛滋病毒感染者的預期壽命延長了數十年，許多人的壽命已與一般人群一樣長。然而，由於愛滋病毒能夠隱藏在體內的宿主中，感染者永遠無法完全清除這種疾病，因此必須在的餘生中每天服用抗逆轉錄病毒藥物，以使病毒失去活性。與其它慢性療法一樣，ART的不依從率估計為30%。不依從增加了愛滋病毒發展為愛滋病(感染後期)的可能性，也增加了治療耐藥性的風險。 

喚醒沉睡中的愛滋病毒

這項研究建立在科學家先前發現的Smac類似物的基礎上，這種藥物已經過了人體安全測試，目前正在進行針對某些癌症的臨床試驗，它可以重新激活正在接受抗逆轉錄病毒治療的愛滋病患者細胞中的潛伏病毒。與此同時，科學家們正在探索殺死重新激活的病毒的方法——例如開發廣泛的中和抗體或破壞感染細胞的改良T細胞(CAR-T細胞療法)——從而達到「休克和殺死」的策略。

在這項研究中，研究人員給具有人類免疫系統並感染了愛滋病病毒的小鼠服用Ciapavir。這種治療顯著增加了HIV在血液和骨髓中的水平——表明潛伏的病毒被激活了。重要的是，免疫激活是最小的。因為免疫系統的過度激活可能是致命的，而且在歷史上一直是「休克和殺死」方法的一個問題。

「Ciapavir是第一個專門針對HIV療法而優化的Smac模仿物，因此它對HIV的作用比同級中的其它分子強得多。」該研究的共同資深作者Nicholas Cosford博士說，「因此，Ciapavir單獨使用可能有效，而不是像我們之前的研究顯示的那樣與另一種藥物聯合使用，而且可能是低劑量。」 

溫和的方法

Ciapavir是一種小分子，通過激活非規範NF-κB CD4 + T細胞信號喚醒休眠HIV，靶向愛滋病毒。這種較少使用的途徑只激活免疫系統的一個子集，這是該藥物如此溫和的關鍵。

「非規範NF-κB信號是免疫系統應對病原體的『B計劃』」，這項研究的第一作者、Chanda實驗室研究助理教授Lars Pache解釋說，「在這種情況下，我們利用這條替代途徑來達到我們的優勢，即我們可以在不摧毀免疫系統的情況下喚醒病毒。」

Ciapavir下一步將在非人靈長類動物上進行進一步的評估，同時還將進行額外的毒理學研究，以確保該藥物可以在人體上進行測試。

愛滋病研究基金會amfAR副主席兼研究主任羅維娜·約翰斯頓博士說:「早期的休克和殺死試愛滋病毒的手段，沒有實現將潛伏的愛滋病病毒重新激活到有用水平的目標。」「看到愛滋病毒治療領域朝著有目的的治療方法邁進，從而實現迄今為止難以實現的目標，這是令人鼓舞的。」

據世界衛生組織的數據，全球有3,790多萬人感染了愛滋病毒，其中美國有110萬人。愛滋病毒感染人體免疫系統的CD4+ T細胞。隨著感染的加深，免疫系統被破壞，這使得人們更容易受到其它感染和疾病的傷害。在沒有藥物的情況下，愛滋病患者或愛滋病晚期患者通常只能存活大約3年。

2015年，同樣來自桑福德·伯納姆·普雷比斯醫學發現研究所的科學家領導的一個研究小組發現，一種新型藥物可以用於清除病人體內休眠的愛滋病毒，從而一勞永逸地清除這種病毒。由於這些藥物已經在治療癌症的臨床試驗中進行了探索，因此獲得批准治療愛滋病毒的時間可能比通常要短得多。

這項研究使用一種名為Smac類似物的藥物進入分子後門，這是一種細胞通路，可以用作強烈警報喚醒病毒，但似乎不激活免疫系統。

這項研究首先對宿主細胞內幫助抑制病毒的基因進行了廣泛的搜索。他們發現，缺少一個特殊的基因BIRC2，可以增強HIV的活性，而Smac類似物——已經在癌症的早期臨床試驗中被證明是安全的——通過抑制BIRC2和相關分子發揮作用。

雖然有臨床階段的Smac類似物可用，但它們不是專門為HIV-1治療開發的。研究人員找到一種有效的BIRC2抑制劑SBI-0637142，使它成為有希望解決愛滋病潛伏期的下一代候選藥物。

愛滋病毒的基因隱藏在宿主體內的部分原因是它們用緊密纏繞的DNA覆蓋自己。有一類被稱為組蛋白去乙醯化酶抑制劑（panobinostat）的藥物，可以展開DNA，用於治療多種疾病。雖然這些抑制劑中的大多數在激活潛伏的愛滋病毒方面並沒有很好地發揮作用，但它們可能對包括SBI-0637142在內的Smac類似物很有效。

研究人員將SBI-0637142與組蛋白去乙醯化酶抑制劑結合，發現了病毒在沒有觸發免疫激活的情況下重新甦醒的跡象。

研究人員在患者細胞採用 LCL161 ——一種已經進入癌症治療一期和二期試驗階段的Smac模仿物——和組蛋白去乙醯化酶抑制劑進行聯合治療看到了類似的結果。

研究人員表示，「這是針對愛滋病毒的組合拳。」最終，治療愛滋病毒可能需要藥物組合。

編譯/前瞻經濟學人APP資訊組

參考資料：

https://medicalxpress.com/news/2020-06-drug-candidate-reawakens-hiv-functional.html

https://medicalxpress.com/news/2015-09-scientists-reawaken-hiv-patient-cells.html

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