凝血酶敏感蛋白-1與口腔頜面部惡性腫瘤發生發展的關係
2019-05-11 來源：華西口腔醫學雜誌
作者：周雪琴，任俊，楊森，遂寧市中心醫院口腔頜面外科
血管生成在腫瘤發生、發展中起著關鍵性作用，是腫瘤浸潤和轉移的必要條件。實體腫瘤的血管形成前期由於缺乏新生血管滋養，腫瘤細胞增殖和凋亡速度基本相當，腫瘤長期處於靜止狀態，一旦腫瘤內血管開始生成，腫瘤便得以快速生長，侵襲力及轉移能力均增強。
凝血酶敏感蛋白-1（thrombospondin-1，TSP-1）作為一種強效的腫瘤血管生成負性調節分子，能夠通過調節腫瘤新生血管的生成，從而對腫瘤的產生、發展、治療、預後具有重要的影響。根據全球癌症統計報告（Global Cancer Statistics）2008年數據顯示，頭頸部惡性腫瘤的發病率居於全身惡性腫瘤第6位。口腔頜面部惡性腫瘤是頭頸腫瘤的重要組成部分，約佔全身惡性腫瘤的8.2%。口腔頜面部惡性腫瘤大多生長較快，並具有較大的破壞性，常造成周圍器官破壞和功能障礙。目前常用治療方式包括手術治療、放射治療及化學藥物治療。TSP-1相關藥物或生物治療手段對腫瘤具有較好的效果，或可成為治療口腔頜面部惡性腫瘤的新方式。
1. TSP-1的生物學特性、結構及功能
TSP-1是一種多功能糖蛋白，可由血小板、成纖維細胞、上皮細胞、間皮細胞、腎小球繫膜細胞等多種細胞合成並分泌，具有激活轉化生長因子-β、抑制血管生成、抗腫瘤活性、參與組織修復等多種生物學效應。研究發現一些培養的人腫瘤細胞系（如鱗狀細胞癌、黑色素瘤、乳腺癌等）也可以合成TSP-1。TSP-1還可調節腫瘤細胞的生長、黏附、遷移等生物學行為。TSP-1是一種相對分子質量為4.5×105的同源三聚體蛋白，具有多個功能結構域，可介導細胞與細胞、細胞與基質之間的相互作用。TSP-1可與整合素、CD36、CD47等受體相互作用而產生不同的生物學作用。
在透射顯微鏡下，TSP-1蛋白分子由三條相同肽鏈組成，每一條肽鏈都呈現出一端為球狀氨基末端，另一端為球狀梭基末端，中間以細長杆狀臂連接的結構。根據與其他分子的相互作用，可將TSP-1的每條單鏈分為6個功能區：1）NH2-末端；2）原膠原同源區；3）typeⅠ序列；4）typeⅡ序列；5）typeⅢ序列；6）COOH-末端。
TSP-1可與硫酸乙醯肝素糖蛋白、整合素、CD36等多種分子結合發揮不同的生物學作用，其中原膠原同源區和typeⅠ序列是發揮抗血管生成作用的功能區段。TSP-1還可與內皮細胞上CD47分子結合，抑制NO信號轉導通路從而調控血管生成過程、血液流量及血小板的止血作用。
2. TSP-1對腫瘤生物學行為的影響
2.1 TSP-1的表達對全身各類腫瘤生物學行為的影響
腫瘤的血管生成受促血管生成因子和抗血管生成因子之間的平衡調節。Watnick等證實人類腫瘤細胞血管生成抑制能力建立的關鍵步驟是TSP-1的分泌。在膀胱癌組織中發現TSP-1的表達與其分級分期有密切關係，正常組織或腫瘤早期TSP-1的表達較高。Yap研究證實TSP-1可以抑制膀胱癌血管的生成。在乳腺癌的研究中發現，低劑量節律紫杉醇通過上調TSP-1表達來促進乳腺癌細胞凋亡。在TSP-1缺乏的乳腺癌動物中，腫瘤脈管系統顯著增加。
Rice報導，在乳腺癌中TSP-1的表達與腫瘤組織的微血管密度呈顯著負相關。TSP-1可作為鑑別前列腺癌及前列腺增生的指標之一。良性前列腺病變中TSP-1的表達高於前列腺癌。TSP-1是判斷前列腺癌惡性程度和預後的重要指標。上調前列腺癌患者TSP-1的表達可以達到治療的目的。血清TSP-1是判斷原發性非小細胞肺癌患者手術預後的標誌物之一。
非小細胞肺癌中，血清TSP-1的低表達是提示其預後差的一項重要指標，TSP-1通過協同相關分子可以減小腫瘤體積和抑制血管生成。研究顯示，TSP-1對胰腺癌組織的血管新生和癌細胞具有抑制作用。TSP-1可能成為膠質瘤治療的潛在靶點。Bocci等研究發現，神經醯胺類似物通過上調TSP-1的表達來達到抗腫瘤和抗血管生成的目的。TSP-1同樣對惡性血液病、多發性骨髓瘤的治療和預後也具有預測和評估作用。
2.2 TSP-1的表達對口腔頜面部惡性腫瘤生物學行為的影響
目前國內外關於TSP-1與口腔頜面部惡性腫瘤侵襲性和轉移之間關係的研究較少，其中多項研究均顯示了TSP-1的抗腫瘤性，即可以抑制腫瘤的生長及發展。口腔頜面部惡性腫瘤以鱗狀細胞癌最多見，一般佔80%以上。Hayashido等檢測發現，TSP-1在人正常口腔黏膜和口腔鱗狀細胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）中的表達主要分布在結締組織中。抗TSP-1抗體免疫沉澱檢測結果表明，TSP-1由培養的OSCC細胞和成纖維細胞合成，其中成纖維細胞產生大量TSP-1，而SCC細胞分泌少量TSP-1。
口腔鱗狀細胞癌間質中的TSP-1可能由間充質細胞合成。Yao等研究發現，TSP-1的表達水平與腫瘤浸潤性和淋巴結狀態呈負相關。TSP-1高表達腫瘤的5年生存率高於低表達者，TSP-1的表達對腫瘤血管生成有抑制作用，且具有評估口腔鱗狀細胞癌侵襲性和預後的價值。黏液表皮樣癌是最常見的原發性涎腺惡性腫瘤。
研究發現，臨床上Ⅰ、Ⅱ期黏液表皮樣癌的TSP-1陽性表達顯著高於Ⅲ、Ⅳ期，並且與腫瘤的血管生成呈負相關，TSP-1可能具有抑制黏液表皮樣癌血管生成的作用，而這是TSP-1抑制腫瘤發生、發展的途徑之一。無淋巴結轉移或遠處轉移的黏液表皮樣癌TSP-1表達率高於有淋巴結轉移或遠處轉移者。分化程度較高的黏液表皮樣癌，TSP-1表達也相應較高，二者具有相關關係。但也有學者對TSP-1與口腔頜面部惡性腫瘤侵襲性和轉移之間關係的研究與上述結果不同。腺樣囊性癌約佔唾液腺惡性腫瘤的24%，在頜下腺和舌下腺惡性腫瘤中居第一位。
龔仁國研究發現TSP-1的表達水平在唾液腺腺樣囊性癌早、晚期的差異有統計學意義（P<0.05），晚期高於早期；有轉移腺樣囊性癌中的表達高於無轉移者；腺樣囊性癌組織中的表達高於正常組織。其研究結果認為TSP-1可能促進唾液腺腺樣囊性癌的發生發展。關於TSP-1在口腔頜面部各類惡性腫瘤組織中的作用機制，今後尚需要進一步的研究。
3. TSP-1的抗腫瘤機制及其相關應用的探索
TSP-1具有多種生物學功能，既可以促進細胞黏附、增殖、血管生成及腫瘤生長，也可以降低細胞的黏附、誘導凋亡、抑制血管新生及腫瘤形成，功能的不同可能是TSP-1與不同受體相結合產生的結果。TSP-1對血管生成的作用取決於其有效濃度，當濃度為5~50 mg·L-1時可呈劑量依賴性刺激內皮細胞遷移，當濃度較低時則可抑制內皮細胞遷移。
CD47作為TSP-1的受體之一，可以與TSP-1的COOH-端結合。阻斷CD47-SIRPα信號可以增強免疫細胞（單核細胞、巨噬細胞、間充質細胞和樹突狀細胞）在實體腫瘤（包括但不限於膀胱、乳腺、結腸、肺、胰腺腫瘤）和血液系統惡性腫瘤中對腫瘤細胞的吞噬作用。Chawla、Streit等研究表明，TSP-1並非直接作用於腫瘤細胞，而是通過作用於血管內皮細胞CD36受體使血管密度降低，致使腫瘤細胞壞死。Lindner等研究發現，甲基化沉默的TSP-1可以增強血管生成抑制和誘導抗腫瘤作用，從而抑制黑色素瘤的生長。
Ferdous等發現，節拍化療治療口腔鱗狀細胞癌就是通過誘導TSP-1的分泌發揮抗血管生成作用。TSP-1的typeⅠ序列能明顯抑制內皮細胞的增殖，從而抑制腫瘤的新生血管形成。TSP-1的type Ⅰ重複序列重組蛋白作用於B16F10黑色素瘤和Lewis肺癌，可調節腫瘤細胞的生長並誘導細胞凋亡。TSP-l在抗腫瘤血管新生及聯合放療中起作用。
4. 前景及展望
綜上所述，TSP-1是一種有效的內源性血管生成抑制因子，能夠抑制多種惡性腫瘤的發展、侵襲等行為。通過檢測手段檢測TSP-1的表達可以判斷疾病及其預後。腫瘤治療中可通過藥物調節TSP-1的有效含量來達到治療疾病的目的。口腔頜面部惡性腫瘤目前仍以手術治療為主，常伴隨功能障礙甚至顏面畸形。如果切除不徹底，容易復發，且再次手術常不能獲得滿意的效果。TSP-1可應用於抗血管生成治療，具有特異性高、作用直接、不易耐藥等優點，但由於TSP-1分子量大並且在血液中可與纖維連接蛋白等多種分子結合發揮不同的功能（具有促進血管生成和抑制血管新生的雙重作用），因此TSP-1的臨床應用尤其是在口腔頜面部惡性腫瘤治療中的應用仍需要進一步的研究。
來源：周雪琴,任俊,楊森.凝血酶敏感蛋白-1與口腔頜面部惡性腫瘤發生發展的關係[J].華西口腔醫學雜誌,2018,36(06):686-690.
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