先天性甲狀腺激素功能低下症（甲減），是由甲狀腺激素分泌不足導致的內分泌紊亂。世界範圍內新生兒發病率高達1:1,400-1:2,800。臨床上，20%-60%甲減患者表現出貧血或免疫缺陷等症狀，但分子機制卻不明確。甲狀腺激素替代是治療甲減患者的常用方法，然而，相關報導表明對一些嚴重的甲減且並發貧血的患者而言，服用甲狀腺激素並不能完全治癒，這說明甲狀腺激素嚴重缺乏帶來的損害並不是完全可逆的。
適宜的動物模型對於解析疾病的發病機制，從而研發新藥或者開發新的治療手段至關重要。相較於小鼠等模式動物而言，豬作為大動物不僅與人類器官大小，生理生化等性狀相近，在甲狀腺激素代謝和免疫等方面與人類更接近。更為重要的是，豬甲狀腺可以作為天然甲狀腺激素的最主要來源之一，豬適合作為模擬人類甲減的動物模型。
在中國科學院院士孟安明、周琪的倡導下，中科院動物研究所牽頭成立了「中國豬化學誘變聯盟」，利用ENU化學誘變技術高效地創製了大量的豬疾病模型和突變體，並發現了一例先天性無毛突變體隱性遺傳的家系。研究中，通過表型分析發現該突變體表現為與人類接近的嚴重甲減特徵。基於家系的全基因組連鎖分析和全基因組測序定位了致病基因DUOX2。該基因發生了點突變，即c.1226A>G 轉換導致相應的胺基酸序列D409G的改變。利用CRISPR/Cas9系統在正常豬中敲除該基因相應的區域，發現突變體表型與ENU誘變獲得的表型一致，進一步證實了DUOX2為該家系的致病基因。
DUOX2協同其成熟因子DUOXA2產生H2O2。在甲狀腺甲狀腺激素合成中，H2O2作為甲狀腺過氧化物酶的底物，過氧化物酶參與甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基的碘化和碘化酪氨酸的耦聯過程，該步驟是甲狀腺激素合成中的限速步驟。D409G突變位於DUOX2中的peroxidase-like功能域，該突變導致DUOX2蛋白穩定性嚴重下降。體內和體外實驗同時證實，該突變使甲狀腺中H2O2的產生減少。綜上所述，由於D409G突變破壞了DUOX2蛋白穩定性，影響甲狀腺中H2O2的產生，引發甲狀腺激素合成減少。
對該甲減豬模型的表型深入研究發現，其同時表現嚴重的貧血和免疫缺陷症狀。為了進一步挖掘甲減和貧血及免疫缺陷之間的分子機制，對胸腺組織進行轉錄組測序，發現了一個關鍵的轉錄因子KLF9在突變體的胸腺組織中表達量顯著下降。胸腺作為T淋巴細胞產生的主要器官，推測KLF9可能影響造血細胞的產生。通過體內外實驗證實，豬KLF9基因在造血細胞中以依賴於甲狀腺激素的方式，直接受甲狀腺激素受體的調控。為證實KLF9作為甲狀腺激素受體的直接下遊基因是否影響造血的發生，進一步利用斑馬魚模型證實：敲低Klf9後，成熟的紅細胞和T淋巴細胞減少。其可能的分子機制是Klf9通過調控細胞凋亡和分裂過程，影響紅細胞的成熟和T淋巴細胞的生成。
該研究工作創製了首例豬甲減模型，並首次發現KLF9作為一個關鍵的因子介導甲狀腺激素受體調控造血和免疫細胞的發生，從而揭示了甲減患者貧血和免疫缺陷的潛在原因，為人類甲減的精準醫療研究提供理論支撐；也為培育高免疫力的新品系豬和豬的健康養殖提供了理論基礎。論文以Thyroid hormone regulates hematopoiesis via TR-KLF9為題在線發表在Blood雜誌上。
該課題得到了中科院戰略性先導科技專項、國家轉基因專項、國家自然科學基金、國家基礎研究計劃和863計劃等的資助。（來源：中科院動物研究所）
甲狀腺激素通過TR-KLF9軸影響紅細胞和淋巴細胞生成的模式圖
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