熱射病
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「熱射病」是熱損傷疾病進程中最危險的階段。其致病原因是機體劇烈運動後，或暴露於極端熱環境時，體內熱量蓄積遠超散熱而導致的核心體溫上升。
臨床上，熱射病以中樞神經系統(CNS)功能障礙、多器官功能衰竭和體溫急劇升高(通常>40.5℃)為特徵。這篇綜述旨在總結目前熱射病的發生、致病原因和治療方面的最新進展。
分類、危險因素和流行病學
根據病因，熱射病可分為經典 (非勞力)型或勞力型兩種，儘管從病理生理角度來說，這兩種的最終致病原因都是機體無法散發掉過多的熱量，但潛在機制存在不同。經典型熱射病的核心是熱環境暴露以及散熱不足，而勞力型則主要與體力活動有關，其主要致病原因是過量產生的代謝熱超過生理性熱丟失(表1)。
經典型熱射病
經典型熱射病通常發生於年齡較大的成年人，他們對熱刺激的調節能力較弱，尤其是慢性病患者，以及生活無法自理的老年人。
隨著全球氣溫上升，城市化進程的推進，市內熱島效應成為經典型熱射病發生的主要外部致病因素。根據美國國家氣象局的數據，近年來，熱浪造成的死亡人數遠超其他極端天氣。
老年人體溫調節能力低，各種生理機能下降，再加上社會因素和本來就比較高的醫療風險，自然更容易受到持續高溫的影響(表2)。
據報導，大部分經典型熱射病老年患者在發病後1~3天內住院或死亡，熱射病相關死亡率高達50%。
青春期前兒童也是經典型熱射病的高危人群。這個年齡段的兒童體表面積與質量比較高(吸熱率增加)、體溫調節功能不完善(有效散熱差)、血容量相對於身體體積較小(導熱潛力差，易致熱量蓄積)、出汗率低(汗液蒸發散熱功能不足)。
特別需要指出的是，嬰兒在炎熱天氣下致死的一個獨立危險因素是被誤關在密閉空間（如汽車）內，幾小時內即可致死。
勞力型熱射病
勞力型熱射病是一種偶發的醫學急症，與劇烈的體力活動直接相關。該病的主要累及人群是運動員、體力勞動工人(如消防隊員和建築工人)、軍隊的士兵等，而他們中的許多人在以往類似的運動強度、持續時間和環境下，從事類似的體力活動並未發生過任何意外。
勞力型熱射病可以發生在體力活動的60分鐘內，甚至在較低環境溫度下發生。
對勞力型熱射病的發生來說，同伴、教練的激勵和壓力，以及因此而產生的超出生理極限的個人表現欲望是不可忽視的風險因素。此外, 功能性、後天獲得性以及一些先天因素可能導致熱敏感性增加,從而誘發勞力型熱射病 (表2)。
在節日或音樂派對中常常存在的酒精和/或藥物濫用，以及勁爆音樂帶來的持續刺激，20也是誘發勞力型熱射病的危險因素。
此外，苯丙胺類藥物（以冰毒為代表）和其他刺激性藥物21是運動員發生勞力型熱射病的危險因素(表2)。不過，以往報導中提到的熱射病既往史是其復發的危險因素，22目前尚無確鑿的證據支持。
由於經常被誤診為脫水或熱衰竭，勞力型熱射病的真實發生率是很難被準確估計。針對美國高中橄欖球運動員和職業軍人進行的流行病學調查顯示，在過去十年中，因勞累過度誘發的勞力型熱射病發病率和死亡率均逐步上升。
然而，由於勞力型熱射病的患者往往年紀輕、既往體質較好，在認識和治療及時的背景下，死亡率往往並不高(<5%)。
圖1 熱射病的病理生理途徑
發病機制和病理生理
熱射病的主要發病機制是體溫調節從代償（散熱多於產熱）到失代償（產熱多於散熱）的惡化過程，心輸出量不足以處理高體溫代謝的需求。隨著核心體溫持續升高，細胞毒性作用和炎症反應加劇，最終導致惡性循環，引發多器官功能衰竭 ( 圖 1)。
炎性反應
熱射病引發的全身性炎症反應仍待進一步研究。體溫過高會觸發內皮細胞、白細胞和上皮細胞的應激反應，影響其正常組織抵禦損傷的保護，阻礙其自身修復。熱休克蛋白的分子陪伴家族和血漿、組織中炎症趨化因子、抗炎細胞因子均參與了這一過程。
隨著高熱持續，急性生理變化(包括循環衰竭、低氧血症和高代謝狀態)和高溫本身直接引發細胞毒性增加，導致機體炎症反應調節異常。
熱相關的炎症反應與SIRS類似，已有研究表明，SIRS由循環信使RNA介導，可以觸發細胞因子和高遷移率組蛋白1(HMGB1)的釋放，導致白細胞和內皮細胞過度活化。
與膿毒症類似，SIRS可導致臨床症狀迅速惡化，引發DIC，多臟器功能衰竭和死亡。因此，熱射病也被認為是「熱相關全身炎症反應一種形式，並導致以腦病為主的多器官功能障礙症候群」。
一項對勞力型熱射病住院患者的研究表明，約84%的熱射病患者同時符合SIRS的診斷標準，並伴有住院時間的延長。經典型熱射病患者中性粒細胞的活化也與炎症和凝血反應基本吻合。
在臨床工作中，由於熱射病尤其是勞力型熱射病在ICU並不常見，SIRS和熱射病之間的聯繫極易被忽視，這種忽視引發的延遲治療，可能會導致災難性的臨床後果。
胃腸道黏膜完整性和內毒素血症
熱射病會引起胃腸道血流減少致缺血，對胃腸道細胞的活性和通透性均產生不利影響。由此產生的氧化和亞硝化應激反應損傷細胞膜，破壞了細胞的緊密連接，促進內毒素、病原體入血，妨礙肝臟解毒，導致內毒素血症。
儘管熱射病和內毒素血症之間的關係早有報導，但許多臨床醫生仍會忽視，甚至曲解實驗室指標的相關變化，這也會進一步影響熱射病患者的臨床治療，甚至預後。
診斷
熱射病的診斷主要基於臨床表現，特別是高熱、意識改變與熱暴露史（經典型）或強體力活動（勞力型）這「三聯徵」。心動過速、呼吸急促和低血壓常見，大量出汗和皮膚溼潤多出現於勞力型熱射病；皮膚乾燥則常見於經典型熱射病，反應了老年人熱應激時汗腺反應差、排汗率低的特點。皮膚發紅提示周圍血管過度擴張，蒼白提示血管塌陷。
鑑別診斷
臨床上出現發熱和意識障礙時，必須首先排除熱射病，判斷的延遲會讓熱射病的臨床急救陷入極大被動。
排除熱射病後，結合病史應排除以下診斷：腦膜炎、腦炎、癲癇、藥物中毒(如阿託品、苯丙胺類藥物、古柯鹼等)、嚴重脫水、代謝症候群（如神經阻滯劑惡性症候群、致命肌緊張症、5 -羥色胺症候群、甲亢風暴、,或嗜鉻細胞瘤危象)。
臨床表現與併發症
熱射病的病程可分為三個階段；高熱-神經損傷急症期、血液系統—酶促反應期（發病後24-48小時達峰)和肝-腎功能異常晚期(臨床症狀持續96小時及以上)，這幾個階段在勞力型熱射病表現更為明顯。
對初級保障人員來說，熱射病急性期的識別至關重要，因為及時的後續治療直接關乎熱射病患者的預後。
對於疑似熱射病患者，應及時測量核心（直腸）體溫。但不應把核心體溫超過40.5℃作為診斷的金標準，因為測量不及時或方法不當(如經口、前額或腋窩測量)可能導致體溫數據偏低。而且，體力活動後的體溫升高也未必是熱射病，許多馬拉松運動員在比賽結束時核心體溫會升高，但並不伴有熱射病的其他症狀。
由於大腦對熱敏感度較高，意識狀態改變是熱射病進展期的常見症狀，早期常表現行為改變、神志不清、譫妄、頭暈、乏力、激動、易激惹、言語不清、噁心和嘔吐1。隨著病情進一步加重，可能會發生癲癇或二便失禁，在勞力型熱射病更為常見。
熱射病患者多伴隨有意識障礙，但當體溫降至40.5℃以下時，意識可以恢復。嚴重的熱射病會伴有腦水腫。腦損傷的部位主要集中在小腦，表現為廣泛的腦細胞萎縮與浦肯野細胞損傷，自主神經和腸神經的損傷可能是長期的。
下丘腦前部損傷導致體溫調節異常的假說尚未得到證實。多器官功能障礙和衰竭（勞力型熱射病更為明顯）可在24-48小時內達峰（表1)。
如果治療及時，大多數患者臨床症狀會緩解，並在數天內明顯好轉，直至康復。可能的併發症包括：難以緩解的意識障礙、DIC、急性呼吸窘迫症候群、急性心肝腎功能障礙和衰竭。
橫紋肌溶解是勞力型熱射病的典型特徵。當肝腎功能障礙持續96小時以上不能緩解時，預後極差。屍檢證實熱射病患者發生多器官功能衰竭的主要病理學變化是熱相關的細胞壞死和凋亡，伴隨廣泛的微血栓形成、出血和炎症損傷。
某些神經系統後遺症(如小腦共濟失調、構音障礙、認知障礙和順行性遺忘)可能持續數周至數月。熱射病患者康復後的數月至數年內，死亡風險仍高於普通人群。
生物標誌物
熱射病發病後72小時內，要嚴密的關注患者的臨床症狀變化與實驗室檢查結果，避免因遺漏而延誤病情。但觀察表明，有時這些措施仍不能充分反映疾病的嚴重程度，或者幫助判斷長期預後。
血清中的某些生物學標誌物，如高遷移率組框蛋白1(HMGB1)、中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白(也稱為24p3、子宮運載蛋白和中性粒相關載脂蛋白)、肌鈣蛋白I、尿熱休克蛋白與尿肌酐的比值、組蛋白、防禦 2肽(一種腸道α-防禦素) 等，可能更準確的提示器官衰竭程度，並協助進一步診斷和治療，但目前還處在實驗室研究階段，距離臨床測試或應用仍有相當距離。
治療
對熱射病，臨床主要採取對症和保守治療相結合的辦法(表3)。治療核心是儘快降低體溫，故相比與其他創傷的患者，熱射病患者應著重第一時間快速降溫，而不是立即送醫。
控制體溫
如果核心體溫持續>40.5℃，預後通常極差。除心肺復甦導致的延遲，迅速、有效的降溫措施在熱射病患者急救中應貫徹始終。為控制臨床情況惡化，通常應使目標溫度<39℃(最好38.5-38.0℃)。
對於勞力型熱射病，快速降溫（速率>0.1 ℃/分）是安全的，且能顯著改善預後。目前公認的降溫方法是冷水浸泡，其降溫速率可達0.20-0.35℃/分。在軍事任務或沙漠高溫條件下，如果沒有冰或冰水，可在疑似熱射病患者身體表面大量澆水，並加快空氣流通（扇風），力爭使降溫速率達到約0.10℃/分。
對於經典型熱射病的老年人，冷水浸泡也是有效的降溫方法，除此之外還可以選擇一種或多種加快傳導、加快熱量蒸發的降溫方式，如輸注冷液體(血管內溫度控制)、使用冰袋、冷敷包、溼紗布外敷、扇風等等，這些方法雖不及冷水浸泡效率高，但老年人更能耐受，而且也更易於應用。
目前尚無能夠加速降溫的藥物。阿司匹林和對乙醯氨基酚等退熱藥對熱射病患者無效，因為熱射病患者是中樞性的核心體溫過高。退熱藥的使用會加重熱射病患者的凝血障礙，並引發肝損傷。
用於治療惡性高熱的蘭尼鹼受體拮抗劑丹曲林，目前仍處臨床試驗階段（ClinicalTrials.gov,NCT03600376），
還沒有證據支持該藥對熱射病有效。而骨骼肌鈣的釋放似乎在熱射病的病理生理學中沒有作用。
器官損傷的治療
大多數情況下，準確識別和有效降溫可以迅速逆轉熱相關的器官功能障礙。除了降溫措施，及時的輔助治療也是提高患者存活率的關鍵。治療關鍵在於給予及時有效的器官功能支持，防止SIRS的進展為(表3)。
器官損傷的試驗性治療仍處於動物模型和初步臨床試驗階段，包括黃嘌呤氧化酶抑制劑(如別嘌呤醇)可以通過保護細胞緊密連接來減少脂多糖水平； 重組活化蛋白C用於改善炎症反應和功能失調的凝血級聯反應；
III型抗凝血酶濃縮物和重組可溶性血栓調節蛋白-α治療DIC 58,59（NCT00487656）；
絲氨酸蛋白酶抑制腸腔內胰酶的活性，以期降低全身炎症反應指標。 另外使用大黃（蓼科的一種植物）可能減輕炎症反應，治療熱相關的急性肝、腎損傷（中國臨床試驗註冊號，ChiCTR1800016460）。這些治療方法尚處於不同的研究階段，數據有限。
預防
對熱射病來說，預防遠比治療簡單有效。在夏季，特別是在熱浪期間，應注意採取保護措施，降低經典型熱射病的發病風險，如呆在有空調的室內，適當使用風扇，經常洗冷水澡，減少室外運動，參加適當社交活動，杜絕孤立生活。
此外，建議家庭成員、鄰居和社會服務工作者要定期巡查高齡老人的生活情況。
在個人和組織層面，應堅持以經驗為基礎的預防措施，如積極熱適應，根據自身健康程度調整體力活動強度，避免炎熱時間體能訓練，及時去除妨礙汗液蒸發的裝備和衣物，充分補水，延長運動間歇；並及時中止出現早期症狀的疑似患者繼續從事體力活動。
熱射病後如何恢復正常活動
針對已康復的經典型熱射病老年人，應協助他們採取更健康的生活方式，提高熱耐受能力。
針對已康復的勞力型熱射病的工人、運動員或職業軍人，尚無指導他們該如何、何時復工、復訓的通用指南。
對熱射病患者來說，即使其臨床表現已緩解，實驗室檢查也已處於正常範圍內，何時、如何重新開始運動，也應採取審慎的態度來進行評估。美國運動醫學院推薦，運動員重返賽場前，要進行系統的熱耐受性測試，但推薦的測試方案仍需進一步評估。
目前針對已康復的職業軍人重返崗位，美軍有兩種測試方案，儘管其有效性尚待明確，在實踐中可作為有價值的參考。
熱射病的基因或遺傳特徵
無論是熱應激大鼠實驗，還是針對勞力型熱射病患者的臨床觀察研究，熱射病患者均存在明確的基因組改變，這與「熱射病患者不但對熱不耐受基因普遍易感，同時也經受了多種不良因素的反覆刺激，從而最終致病」這一的假說基本相符。
淋巴細胞轉錄的個體差異，以及熱耐受不良個體的細胞保護基因轉錄因子功能障礙的發現進一步實證了上述假設，並解釋了這類人群對熱應激的易感性。
在熱習服過程中，大鼠下丘腦的基因組出現了雙相性變化：早期適應過程中，神經元興奮性偶聯基因轉錄增強，達到適應性穩態時，代謝效率提高。
熱耐受者和熱不耐受者對熱習服反應是否有異尚無定論。目前積累的數據較少，而且大多數病例只有在熱應激時才會顯現出明顯的基因改變。因此，需要進一步研究來闡明熱射病患者基因組變化機制的意義。
已有部分臨床和實驗數據顯示，勞力型熱射病和惡性高熱可能相關。一項臨床研究發現，勞力型熱射病患者的惡性高熱易感性異常升高(45.6%)。
在基因敲除小鼠模型的研究中發現，CASQ1可能是兩者之間緊密聯繫的關鍵基因。然而，勞力型熱射病患者發生惡性高熱的風險是否高於平均水平，或者說，惡性高熱的易感性是否是導致勞力型熱射病的一個風險因素，仍無定論。
合併鐮狀細胞貧血的運動員和軍人運動相關死亡的風險高於非鐮狀細胞貧血者。然而，沒有證據表明鐮狀細胞貧血和勞力型熱射病存在相關性。
結論
如果沒有及時識別和有效治療，熱射病是可以致命的。一些看似簡單的預防措施，如避免在炎熱環境中劇烈活動、減少熱暴露，以及對運動態度的轉變，或解決增加風險的社會經濟問題，可以顯著降低經典型熱射病和勞力型熱射病的發病率。
然而，我們對熱射病的病理生理學變化，以及基於其發病機制而採取針對性更強治療措施的理解還比較膚淺。
未來的研究可能集中在三個領域：識別可能導致熱應激能力下降的基因特徵；尋找更好預測熱射病短、長期預後的新型生物標記物；研發能夠有效控制炎症反應和阻遏多器官併發症的新輔助治療手段。
來源：微信公眾號 971ICU （原401醫院ICU） id：icu-401