文章作者：馬怡瑩 魏志平 劉彥群
近年來在銀屑病患者外周血及皮損中發現Thl7細胞和Th22細胞顯著增多，它們是新型的CD4+T淋巴細胞，參與了銀屑病的發病過程。
Thl7細胞和Th22細胞均能產生白介素(IL)-22，該細胞因子在銀屑病中呈高水平表達，其外周血表達水平與疾病的嚴重程度密切相關，在疾病發展的晚期階段發揮關鍵性作用。
研究發現，IL-22不僅可以通過與其組織特異性表達的受體IL-22R結合氣激活JAK/信號轉導和轉錄激活因子(STAT)信號通路來抑制與角質形成細胞(KC)正常分化相關基因的表達發揮效應，還發現IL-22可誘導KC表達角蛋白17和CC亞族趨化因子配體20(CCL20)發揮一定的免疫調節作用，故針對IL-22通路相關的更具特異性的靶向治療有望成為銀屑病治療的有效途徑。
1 IL-22及受體
IL-22屬於IL-10細胞因子家族成員，2000年由Dumoutier等在用IL-9刺激BW5147小鼠T淋巴細胞研究中首次發現，其是一種富含半胱氨酸的a螺旋蛋白，人類IL-22編碼基因位於染色體12ql5i6；0IL-22受體(IL-22R)屬於經典II型細胞因子受體家族，是由IL-22R1和IL-10R2組成的異二聚體，編碼基因分別位於染色體lq36.ll和21q22.ll，形成約為574和325個胺基酸的跨膜蛋白。
研究表明，IL-10R2廣泛表達於T細胞、B細胞和NK細胞等免疫細胞，而IL-22R1僅表達於組織細胞而非免疫細胞，特別是腸、肺、腎組織和皮膚等上皮細胞。
IL-22僅對表達IL-22R1各類上皮細胞顯示出優勢效應，對免疫細胞幾乎不產生作用，IL-22對IL-22R1具有更高的親和力，能夠與IL-22RlFc段結合介導下遊信號的轉導。
IL-22R1胞內段所含有的Tyr-X-X-Gln特殊結構與STAT招募結合區具有優勢結合力，推測該結構可能是IL-22與其受體結合後激活優勢信號通路類型的關鍵作用點。
IL-22還存在一種「可溶性受體」IL-22結合蛋白（IL-22BP)，其是IL-22的天然抑制因子，廣泛存在於人類多種器官組織中，IL-22BP與IL-22結合後抑制IL-22發揮相應生物學效應。
2 IL-22的來源
最早發現可產生IL-22的細胞主要是活化的Thl細胞，Th2細胞和調節性T細胞僅呈低表達狀態。隨著對Th細胞亞型的深人研究，發現CD4+Thl7、Th22細胞均為IL-22的主要來源細胞，研究表明，這3種Th細胞中以Th22細胞分泌效應更為突出，約為總量的37%~63%，而Thl7細胞為10%~18%，Thl約為35%。
近期研究表明，IL-22還可由活化的7ST細胞、CD8+T細胞以及NKT細胞、NKP46+細胞產生。銀屑病患者外周血中Thl、Thl7和Th22細胞數量顯著高於健康人，流式細胞儀分析發現，Thl7細胞數升高最為明顯，在皮損處Thl7細胞與其分泌的細胞因子均顯著升高，體現了Thl7細胞在銀屑病中的關鍵作用。
IL-22儘管不是Thl7細胞特徵性的細胞因子，但已有研究表明，皮損中IL-22主要是由浸潤的Thl7細胞產生，在IL-23誘導下Thl7細胞分泌更為顯著。
3 IL-22相關信號通路
IL-22的生物學效應主要通過激活JAK/STAT通路來實現。研究表明，IL-22誘導的細胞內信號存在著活化的STAT，尤以STAT3最為活躍STAT3可在眾多細胞因子(IL-6、IL-22、IL-20)和表皮生長因子等作用下通過TF705殘基的磷酸化而被激活，進而轉移至核內啟動靶基因的轉錄，其中IL-22與受體結合後激活酪氨酸激酶JAK1和TYK2，促使STAT發生磷酸化而轉移至核內。
早期在小鼠肝癌細胞系中還發現了IL-22激活的另外3條MAP激酶通路:P38激酶、c-JunN氨基末端激酶以及細胞外信號調節激酶1/2。
研究表明，STAT3在Thl7細胞分化過程中具有重要作用，體內外研究均表明，無論是降低特異性CD4+T細胞中STAT3的表達，還是在STAT3特異性負性調節因子信號轉導負調控蛋白3作用下均可影響Thl7細胞生成數量。
隨著STAT3活化和IL-23JL-6的共同作用，促進Thl7細胞進一步分化成熟分泌IL-22。IL-22作用於KC後使細胞中STAT3表達顯著升高，發揮對KC分化相關基因表達的抑制效應，通過siRNA技術將KC中STAT3的表達量降低後觀察到分化相關基因橋粒糖蛋白1、鈣調蛋白5和角蛋白10表達上調。
另一種IL-10家族成員IL-20也能強烈誘導STAT3的活化，顯著活化的STAT3還能增強KC對IL-22或IL-20刺激的反應性，這一增強效應的具體機制尚不清楚。
IL-20主要由IL-22誘導KC分泌產生，兩種異二聚體受體分別為IL-20R1/IL-20R2和IL-22R1/IL-20R2，而IL-20誘導銀屑病皮損形成過程中對KC產生的作用主要是與IL-22R1/IL-20R2結合實現的，其中IL-22R1的作用更為顯著。
特異性敲除IL-22R1編碼基因的小鼠皮膚模型中經IL-22或IL-20刺激後並不出現銀屑病樣皮損，說明發揮生物學效應的特異性受體為IL-22R1。
4 IL-22與銀屑病
以往研究認為，前炎症性細胞因子的異常活化和表達主要聚集在炎症組織部位而非外周循環中，但多數研究結果證實，銀屑病患者外周血中IL-22水平呈異常升高趨勢，與疾病和皮損嚴重程度密切相關。銀屑病患者皮損中IL-22的表達水平顯著高於健康人，皮損區IL-22mRNA水平較非皮損區明顯升高。
IL-22主要參與了皮損形成的晚期階段，通過直接作用於KC發揮促增殖及抑制晚期分化作用，是免疫細胞和KC相互作用的橋梁分子。
研究發現，在各類皮膚細胞中，KC是IL-22的靶細胞。雖然銀屑病皮損處存在著大量與疾病密切相關的各類細胞因子，如IL-22、IL-17、IFN-i和TNF-a，但IL-22對皮損的最終形成發揮了調節作用。
IL-22能夠調節KC中3類基因的表達:抗菌性蛋白質、分化相關性蛋白及遷移調節性蛋白。IL-22通過誘導抗菌肽S100A7/A8/A9及(3防禦素2/3的表達，增強皮膚抵抗外源性病原體的侵襲，維持皮膚微環境穩態，發揮天然免疫保護作用。
IL-22強烈抑制分化相關基因，促進增殖相關蛋白基因角蛋白16、角蛋白17的表達，它們的異常表達在一定程度上體現了疾病狀態下KC的生物學特性。IL-22促進細胞遷移相關分子基質金屬蛋白酶1、膠原酶和橋粒蛋白的表達，增加細胞的流動性和遷移。
IL-22還具備一定的趨化效應，研究表明，其與IL-17協同作用可促進KC表達IL-8和CCL20，這種促進作用與IL-22R的表達相關。
IL-8是一種強烈的粒細胞趨化因子，誘導炎症細胞浸潤CCL20屬於CC趨化因子家族成員，能促使表達有其特異性配體的CCR6+未成熟樹突細胞和T細胞從外周血遷移到表皮炎症組織部位，在銀屑病皮損中顯著上調。
CCR6是Thl7細胞最具代表性的表面標誌物，IL-22通過誘導KC表達CCL20，進一步促進皮損處Thl7細胞浸潤，在由IL-23、IL-6和轉化生長因子-P構成的局部微環境中，Thl7細胞繼續分化並產生IL-17JL-22等致病性細胞因子，形成這種正反饋環路可能在疾病的發展持續中發揮重要作用。
IL-22可誘導另一種免疫調節因子角蛋白17的表達，間接發揮免疫調節作用。角蛋白17屬於I型角蛋白，在銀屑病皮損區表達顯著升高，且表達水平與銀屑病患者的疾病嚴重程度呈正相關，其在正常表皮和非皮損處均未見表達，因此，被視為銀屑病的一種特異性標誌物，曾被稱為「銀屑病相關性細胞角蛋白」。
近年來對角蛋白17的關注主要是由於點滴狀銀屑病與咽部鏈球菌感染存在顯著相關性。角蛋白17與鏈球菌致病性的M蛋白存在相同的胺基酸序列，目前，研究最為清楚的是ALEEAN胺基酸序列，當機體受到感染後，具有抗原性的M蛋白通過抗原提呈細胞處理激活自身免疫性T細胞，與其他細胞相互作用，分泌相關炎性細胞因子，介導特異性免疫應答的發生。
角蛋白17所具有的同源性胺基酸序列被認為是一種可以活化自身免疫性T細胞應答的特異性自身抗原。
研究表明，Thl型細胞因子IFN-7、Thl7型細胞因子IL-17A、IL-22均能夠通過不同的信號通路誘導KC表達角蛋白17，但角蛋白17作為一種自身抗原是如何發揮自身免疫性應答的具體機制尚不清楚。
5 結語
IL-22與受體特異性結合，激活靶細胞內STAT3信號通路，對KC直接發揮促增殖抑分化的作用，誘導KC分泌IL-20增強其自身的致病效應，通過誘導KC表達CCL20發揮間接趨化效應，還能上調免疫性調節因子角蛋白17的表達，激活自身免疫性T細胞，誘導Th細胞免疫應答類型轉化，從而發揮潛在性免疫調節作用。
IL-22在銀屑病發病機制中所發揮的作用不再局限於疾病晚期階段的異常增殖分化階段，很有可能通過免疫調節作用參與疾病早期階段和持續過程。
由於IL-22R1表達的組織特異性及IL-22與之結合後幾乎不對免疫細胞產生影響，推測封閉IL-22R1療法可能不存在免疫抑制作用，更具應用前景。
國際皮膚性病學雜誌 2014年7月第40卷第4期
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