《Nature》泛素化水平升高,推動蛋白酶體相分離形成

2020-12-05 醫脈通

《Nature》泛素化水平升高，推動蛋白酶體相分離形成

2020-05-01 來源：生物通

蛋白酶體（proteasome）是一臺蛋白水解機器，它通過選擇性地降解泛素化蛋白來調節細胞蛋白質平衡，對維持蛋白質內環境平衡和人類健康至關重要。泛素-蛋白酶體系統（UPS）功能紊亂會導致多種疾病。



來自東京都會醫學研究所的科學家在《Nature》發表文章，解釋了一種新的蛋白質降解模式。

「2013年，我們發現蛋白酶體在高滲刺激下形成核焦點，這非常令人矚目，原本分布均勻的蛋白酶體在短短幾秒鐘內就形成了焦點，在我們了解液-液相分離（LLPS）之前，花了很長時間來理解這一現象，」該研究的主要作者Yasushi Saeki說。「蛋白酶體焦點實際上表現出類似液態的行為，一系列實驗表明，蛋白酶體利用LLPS降解泛素化蛋白質。」


高滲脅迫誘導的蛋白酶體液滴在蔗糖處理後幾個小時內消失，液滴內部含有泛素化底物和多個蛋白酶體相互作用蛋白，蛋白酶體液體的形成依賴於蛋白質泛素化，其消失依賴於蛋白酶體的活性。


急性高滲脅迫導致細胞體積和核仁減小，導致核小體生物合成失敗，並在細胞質中積累孤立的核糖體蛋白作為UPS的主要底物。實際上，高滲脅迫誘導核糖體蛋白泛素化，並在蛋白酶體處進行降解，泛素化蛋白水平的升高，觸發了蛋白酶體液滴的形成。


Saeki博士進一步研究了蛋白酶體是如何被招募到這些流體小室的。該研究小組確定RAD23B，蛋白酶體的底物穿梭因子，是誘導泛素化蛋白和蛋白酶體LLPS的關鍵分子。RAD23B具有兩個典型的泛素結合域（UBA）和一個蛋白酶體結合域（UBL）。該研究小組在體外成功重組了含有RAD23B-和泛素的液滴，並表明RAD23B-UBA結構域和長聚合物泛素鏈之間的弱多價相互作用共同驅動相分離。綜合起來，RAD23B通過UBA結構域收集細胞泛素化蛋白形成液滴，然後通過UBL結構域招募蛋白酶體。


「這項研究是泛素信號和LLPS相互作用的一個很好的例子。鑑於泛素主要作為聚合物發揮作用，LLPS的生物學意義之一可能是聚合，」Saeki博士說。「研究其他泛素結合蛋白是否經過相分離將非常有趣。」


有人還提出，易於聚集的蛋白質從液滴狀轉變為固體狀時，在這種情況下，急性高滲脅迫可能會導致蛋白質聚集體的不可逆積累，尤其是蛋白酶體活性降低時。


原文檢索：Stress- and ubiquitylation-dependent phase separation of the proteasome


來源：生物通。

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