2019年11月12日訊/
生物谷BIOON/---自從2006年日本科學家山中伸彌（Shinya Yamanaka，如今是日本京都大學iPS細胞研究與應用中心負責人）發現了一種將完全分化的細胞引導回多能性狀態的方法以來，科學家們一直在使用他的配方來產生誘導性多能
幹細胞（induced pluripotent stem cell, iPS細胞, iPSC）。這種方法依賴於所謂的山中因子（Yamanaka factor）---四種轉錄因子：Oct4、Sox2、Klf4和cMyc（統稱為OSKM）---的過度表達。儘管這種技術可靠地產生了iPS細胞（下稱OSKM
ips細胞），但是它可能導致意想不到的影響，其中的一些影響會導致細胞癌變。因此，人們努力調整這種配方並理解每種山中因子的功能。
在不強迫Oct4過表達的情況下，沒有人成功地構建
ips細胞。有人認為它是這四種轉錄因子中最關鍵的因子。至少到現在為止是這樣的。
四年前，德國馬克斯普朗克分子生物醫學研究所Hans Sch?ler實驗室的研究生Sergiy Velychko和他的團隊當時正在研究Oct4在利用小鼠胚胎成纖維細胞產生iPS細胞中的作用。他使用
載體將編碼Oct4的基因的各種突變以及陰性對照---不攜帶任何Oct4的
載體---導入到他正在研究的細胞中。他吃驚地發現即便使用他的陰性對照，他仍然能夠產生iPS細胞。Velychko的實驗表明僅使用SKM（即Sox2、Klf4和cMyc）就可能產生iPS細胞（下稱SKM
ips細胞）。
Velychko告訴《科學家》雜誌，「我們只是想發布這一觀察結果」，但他知道他需要首先重現這一結果，不然「審稿人是不會相信的」。
在一項新的研究中，他和他的同事們，包括Sch?ler實驗室資深科學家Guangming Wu，對這一實驗進行了數次重複，用這四種轉錄因子的不同組合對
載體進行改造。SKM能夠誘導小鼠胚胎成纖維細胞出現多能性，誘導效率大約為OSKM的30%，但是所產生的iPS細胞質量更高，這 意味著這些研究人員並沒有觀察到常見的脫靶表觀
遺傳效應存在的證據。相關研究結果於2019年11月7日在線發表在Cell Stem Cell期刊上，論文標題為「Excluding Oct4 from Yamanaka Cocktail Unleashes the Developmental Potential of
ipsCs」。
圖片來自Cell Stem Cell, 2019, doi:10.1016/j.stem.2019.10.002。
以色列耶路撒冷希伯來大學
幹細胞研究員Yossi Buganim（未參與這項新的研究）解釋道，「效率並不重要。效率意味著可以獲得多少細胞集落。如果
細菌集落質量低下，最終分化的細胞發生癌變的機會非常高。」
最後，這些研究人員進行了最終測試，即四倍體互補測定法（tetraploid complementation assay），在這種方法中，iPS細胞與早期胚胎聚集在一起，否則它們無法自行形成功能齊全的胚胎。這些胚胎長成小鼠幼崽，這意味著他們構建出的
ips細胞能夠分化這種動物中的每種細胞。
更重要的是，他們發現SKM iPS細胞發育成正常小鼠幼崽的頻率是OSKM iPS細胞的20倍，這表明通過從這種重編程因子配方（即OSKM）中刪除Oct4，
ips細胞的多能性可以得到極大提高。
Buganim提醒道，這些結果將需要在人體細胞中加以驗證。他的團隊開發出的這種構建
ips細胞的方法在小鼠細胞中工作良好，但在人體中卻完全無效。
山中伸彌本人對這些結果充滿熱情，在一封電子郵件中告訴《科學家》雜誌，他的團隊肯定會在其他的細胞類型中嘗試這種方法，尤其是「成年人血細胞和皮膚成纖維細胞」。如果這種方法在成年人細胞中起作用，那麼這對於
ips細胞的臨床應用將是一個巨大的優勢。」（生物谷 Bioon.com）
參考資料：1.SergiyVelychko et al. Excluding Oct4 from Yamanaka cocktail unleashes the developmental potential of iPSCs. Cell Stem Cell, 2019, doi:10.1016/j.stem.2019.10.002.