嘉靖四十三年，海瑞任戶部主事。他對嘉靖時期的「君道不正，臣職不明」深感憂慮。當時的嘉靖皇帝已經二十多年不上朝，整天深居西苑不出，齋醮玄修，妄求長生不老。海瑞憂國憂民，眼看國力日衰，不得不冒死呈上《治安疏》，直言不諱地批評嘉靖皇帝迷信道教，大興土木，竭盡民脂民膏；不視朝政，以至法紀廢弛；聽信道士妖言，不與皇子們相見，以至父子之情淡薄；在西苑深居不回宮城，導致夫婦之情淡漠；正是這些荒唐的舉止，導致「天下不直陛下久矣」！
海瑞果然膽識過人！面對如此蠻橫的皇帝，語氣稍重都得提心弔膽，更何況句句鏗鏘、言之鑿鑿，直指皇帝的為政弊端？就連海瑞自己也預計到上疏之後難逃一死，事先安排好了後事。然而，結果卻出人意料。
雖然嘉靖皇帝看後勃然大怒，命隨侍的宦官「趣執之，無使得遁」，然而在得知「此人素有痴名。聞其上疏時，自知觸忤當死，市一棺，訣妻子，待罪於朝，童僕亦奔散無留者，是不遁也」之後，嘉靖皇帝沉默良久，拿起奏疏反覆閱讀。最終只將海瑞關押入獄，並未執行死決。
對於嘉靖皇帝沒有立斬海瑞的原因，後人做出了不少推測。一說海瑞官職雖小，卻有清正剛直之名。他居官清廉，剛直不阿，救濟黎民，有「海青天」之稱，深得百姓尊敬與愛戴。若殺海瑞，則天下震動。二說嘉靖皇帝欣賞海瑞，認為可以「以作治貪之利器」。三說嘉靖為向天下人展示自己虛懷納諫、寬宏大量的帝王氣量，故意放海瑞一條生路。
當然，也有人另闢蹊徑，從《治安疏》中尋找答案。海瑞上疏，開篇即將嘉靖皇帝比為漢文帝，更言「陛下天資英斷，過漢文遠甚」。在這個前提下，海瑞才開始列舉當今朝政的弊端，並將弊端的根源歸於「陛下誤舉之，而諸侯誤順之，無一人肯為陛下正言者，諂之甚也」，盡顯「皇帝英明」而罪在他人之意。尤其是奏疏的結尾，海瑞又將嘉靖皇帝與「堯、舜、禹、湯、文、武」並列，只要「陛下一振作間而已」，則「天下何憂不治」？如斯諫言，只要有機會讓皇帝靜心細讀，便能體會其中的用心良苦，可免殺身之禍。這正是海瑞的過人之處。
上疏之事，讓海瑞天下聞名，千古流芳。史書上評價，「上自九重，下及薄海內外，無不知有海主事也」。值得一提的是，海瑞入獄不到兩個月，嘉靖皇帝駕崩，新君即位後便下詔釋放海瑞。若非如此，恐怕海瑞躲得過閻羅王的召見，也逃不過不見天日的牢獄之災了。