科學家首次證明了細胞的自我修復機制

2020-11-10 上海卡替生物技術

當細胞相互碰撞時，會使它們移動和搖晃，甚至有時會破裂。

芝加哥大學(University Of Chicago)博士後研究員喬納森·溫克爾曼(Jonathan Winkelman)說：「細胞不斷地產生力，並對它們作出反應。它們被周圍的環境所吸引。」溫克爾曼在瑪格麗特·加德爾的實驗室工作，他還是物理系和普裡茨克分子工程學院的教授。


Credit: Tricia Koning/OGPA/UChicago Biosciences

如果是橡皮筋當你把它拉得太長時，它就會中斷。但是，一個過度拉伸的細胞則會啟動一個自我修復的響應。這種現象已經用顯微鏡觀察到了，但是修復和適應過程是如何在細胞到目前為止一直沒有人能回答。

在9月28日發表的一項創新的新研究中，溫克爾曼和其他芝加哥大學的研究人員一起演示了蛋白質如何檢測細胞內的作用力並啟動修復。

所有細胞都有肌動蛋白細胞骨架--一種絲狀蛋白網絡，對細胞的遷移、生長、伸展等過程至關重要。溫克爾曼說：「以前，人們曾觀察到一種叫做Zyxin的蛋白質在細胞中延伸到這些伸展的肌動蛋白結構，但並不確定它是如何工作的，也不確定這種功能有多廣泛。」

芝加哥大學的研究人員發現，動物蛋白質，包括Zyxin和單細胞分裂酵母蛋白paxillin，能夠檢測到肌動蛋白細胞骨架中的應激物質。在實驗室施加機械力之後，蛋白質聚集在需要修復的地方，直接與肌動蛋白絲的拉伸構象結合。

記錄他們的觀察需要廣泛的技能，才能開發出完美的檢測方法，利用純化的成分在細胞外重新進行自我修復。研究生凱特琳·安德森(Caitlin Anderson)首次與溫克爾曼合作撰寫了這項工作，她利用圖像和靈敏的分析方法篩選了蛋白質，這是她在由分子遺傳學和細胞生物學教授大衛·科瓦爾(David Kovar)領導的一個實驗室開發的。

電腦程式使他們能夠對人類基因組進行梳理，以分離出可能參與這一過程的蛋白質。一個被稱為LIM結構域的蛋白質家族在基因組中出現了70多次，這表明它在人類進化中的重要性。

然後在加德爾（Gardel）的實驗室裡，溫克爾曼使用了一種雷射作為一種人工的方式來模擬像拉伸這樣的力所造成的破壞。他們還在每種LIM蛋白上添加螢光標記，並在高性能顯微鏡下觀察這一過程。當出現撕裂或破裂時，研究小組觀察到，70+LIM結構域的許多蛋白質都是由人類基因組迅速發現了損壞，並將其捆綁到受災地點。科學家們說，很明顯，LIM對力的敏感性是廣泛存在的，並通過進化被複製和粘貼到數十種不同的蛋白質中。

溫克爾曼說：「我們正在研究這一組蛋白質，以便在含有數千種不同蛋白質的高度複雜的細胞中進行這種檢測和修復反應。」「然而，要真正理解這一過程，我們需要淨化必要的成分，並在細胞外重建整個過程。」

安德森使用了一種叫做全內反射螢光顯微鏡的技術和一個複雜的過程來創建他們需要的一個非常純的樣本蛋白--這是以前從未做過的事。

他們還發現，這種通過LIM的力感應在酵母菌和哺乳動物中都能看到，這表明它是進化保護和傳播的一種古老功能。這種高度保守的古老機制很可能被一系列其他過程用來感知細胞內的力量。

「細胞力「除了自我修復之外，通過LIM域的感知還可以告知許多其他過程，例如控制幹細胞命運、細胞增殖或細胞遷移，以及許多需要進一步探索的多種信號通路，」加德爾說，「喬恩和凱特林發現，有許多這些蛋白質與此結構域有共同之處。」

加德爾說：「這項工作進一步加深了我們對基礎科學的理解--細胞如何檢測和處理機械信號，如何在上皮細胞和粘附組織中調節不同的機械途徑。」「但也有一些應用於在非生物環境中建立具有相同識別過程的柔軟、反應靈敏的材料。」

更多信息：Proceedings of the National Academy of Sciences (2020) DOI: 10.1101/2020.03.06.980649

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