研究揭示線粒體自我功能修復的全新機制

2020-11-22 騰訊網

4月9日,《細胞與發育生物學前沿》（Front Cell Dev Biol）雜誌在線發表了中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國課題組的最新研究成果「OPA1-Exon4b binds to mtDNA D-loop for transcriptional and metabolic modulation, independent of mitochondrial fusion」。該成果展示了一種OPA1外顯子4b介導的不依賴於線粒體融合的全新線粒體功能修復機制，並進一步發現這一類剪接體在肝癌中有助於線粒體代謝轉變。

細胞內的線粒體如同群居互助的小精靈，當個別線粒體出現損傷發生能量異常時，可以與其他功能正常的線粒體進行融合得到恢復。而融合的模式：短暫的「kiss-and-run」，抑或完全融合為一體，是由在內膜上的蛋白OPA1來決定的。OPA1如同線粒體社交的「情商」。然而，損傷的線粒體能否及怎樣自我功能恢復呢？

劉興國組發現OPA1的外顯子之一4b不依賴於線粒體之間的融合，直接調控線粒體呼吸而恢復自我能量供給。機制研究表明，OPA1外顯子4b調控線粒體DNA類核的結構，特異結合線粒體DNA的D-loop區來調控其轉錄，修復電子傳遞鏈，最終恢復線粒體呼吸功能。更重要的是，含有OPA1-Exon4b的剪接體蛋白在肝癌細胞中的表達特異下調，導致腫瘤糖代謝Warburg效應中線粒體能量供給下降。

這一工作使人們對於OPA1在線粒體損傷中的作用有了一個嶄新並全面的認識：當線粒體通過社交得到外援而功能恢復，OPA1不含外顯子4b的剪接體發揮了「情商」的決定作用；當線粒體「心即是理」自我功能恢復，OPA1含外顯子4b的剪接體發揮了「良知」的啟動作用；當線粒體損傷嚴重將導致細胞死亡，OPA1則驟然「心碎」釋放內嵴的細胞色素c引發凋亡。這一多層次的調控模式不但在生理髮育中發揮重要作用，而且調控了腫瘤等病理代謝轉換。

該研究與武漢大學、中山大學、廣州醫科大學的多個研究組合作完成，獲國家重點研發項目、中科院、國家自然科學基金、廣東省和廣州市的經費支持。

OPA1調控線粒體自我功能修復新機制

來源：中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院

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