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IL-1家族
IL-1家族有抗炎和促炎細胞因子，根據共有受體或共受體結合分為三個亞家族：IL-1、IL-18和IL-36。
◎ IL-1亞家族包含：IL-1α，IL-1β，IL-33，結合共受體IL-1R3；
◎ IL-18亞家族包含：IL-18，IL-37結合共受體IL-1R5（也稱之為：IL-18Rα）；
◎ IL-36亞家族包含：IL-36α, IL-36β, IL-36γ,IL-36Ra 和 IL-38，結合受體IL-1R6。
IL-1家族的每個成員都包含一個保守的三個胺基酸共有序列AXD，其中A是一個脂肪族胺基酸，X是任何一個胺基酸，D是天冬氨酸。
IL-1-IL-1R信號通路
IL-1β與IL-1R1（啟動炎症信號）
IL-1受體1（IL-1R1）和輔助受體IL-1R3均以完整的膜蛋白形式存在。
IL-1β與IL-1R1結合後，受體發生構象變化，使IL-1β與受體的第三免疫球蛋白區結合。IL-1R1的這種構象變化與IL-1R3結合，產生異源三聚體複合物。
IL-1R1和IL-1R3胞外結構域的接近，導致細胞內TIR結構域聚集，從而導致MYD88的合成和炎症信號通路的啟動。
IL-1Rα與IL-1R1（無信號傳遞）
IL-1受體拮抗分子（IL-1Ra）與IL-1R1結合後，其構象發生了與IL-1β不同的變化。這種構象變化，不招募IL-1R3，也不會發生信號傳遞。
SIL-1R2/SIL-R3與IL-1R1結合（無信號傳遞）
IL-1R2缺乏TIR結構域，因此是誘餌受體。IL-1β以與IL-1R1類似的方式與IL-1R2結合，並與IL-1R3相結合，而MYD88不能與IL-1R2的胞內區結合，不能產生信號傳遞。
IL-1R2的可溶性形式（sIL-1R2）可由IL-1R2的蛋白水解形成，並能與IL-1β結合，中和該細胞因子，SIL-1R2也可以與SIL-1R3形成複合物，其增加了中和IL-1的能力。
IL-1家族與炎症性疾病
IL-1亞家族
IL-1α
在進化上，IL-1α是IL-1家族中最古老的成員，在細胞表面受體進化之前就被認為是早期生物體中的轉錄因子。IL-1α在結構上與成纖維細胞生長因子有關，並參與皮膚修復過程。
IL-1α與IL-1β的五個區別：
◎ Pro-IL-1α組成性存於健康人體間充質細胞中，pro-IL-1β僅存在於常住巨噬細胞中；
◎ pro-IL-1α分子是活性的，而Pro-IL-1β需要通過caspase-1進行剪切，才激活；
◎ IL-1α作為一種完整的膜蛋白發揮作用，而IL-1β不存在於細胞膜上；
◎ IL-1α在核內是活躍的，而IL-1β在細胞核中不存在；
◎ IL-1α在疾病狀態的體液循環中很少報告，而IL-1β在健康和疾病的體液循環中都存在。
骨關節炎
在世界範圍內，骨關節炎（OA）是關節疼痛的最常見的原因，尤其是在老齡化人口中。IL-1α、IL-1β和IL-1家族的其他成員，都存在於OA患者的滑膜液和滑膜中。但是至今無以IL-1α為靶點的人體研究。
川崎病
川崎病（Kawasaki Disease）是一種血管炎，其中IL-1α可能參與其中。任何內皮細胞應激，如系統性紅斑狼瘡（SLE）或川崎病，都會釋放含有活性IL-1的凋亡小體。
此外IL-1α在銀屑病關節炎，風溼性關節炎等都有研究。
IL-1β
IL-1β是IL-1家族中研究最多的成員，與幾種風溼病有關。
IL-1β與風溼病的相關性可歸因於髓系細胞在關節的病理浸潤。2019年的一項臨床研究中，研究者對以骨關節炎（OA）、白細胞豐富的風溼性關節炎（RA）或缺乏白細胞的RA為特徵的關節炎患者的滑膜組織進行了單細胞RNA測序、流式細胞術檢測成纖維細胞、T細胞、B細胞和單核細胞，結果發現，Z評分高的關節炎中，單個核細胞而不是T細胞中的IL-1β佔主導地位。
單核細胞富集TLR信號通路，髓系白細胞活化，通過MYD88依賴信號，產生細胞因子，炎症小體組裝，IL-1β激活。
Canakinumab（諾華公司產品）是一種針對IL-1β的中和人單克隆抗體。全球隨機安慰劑對照研究CANTOS（Canakinumab Anti－inflammatory Thrombolysis Outcomes Study）納入了10,061人，分析其是否能減少首次心臟病發作，或減少中風患者發生第二次心血管損傷。這項為期4年的研究達到了首要和次要終點。也證實了IL-1β在骨關節炎、2型糖尿病等中的作用。
◎ 痛風
痛風是一種獨特的IL-1β介導的疾病。痛風的急性發作始於滑膜巨噬細胞吞沒尿酸單鈉晶體，產生IL-1β。脂肪酸通過TLR2信號表達IL-1β基因和pro-IL-1β合成，尿酸晶體被滑膜巨噬細胞吞噬，NLRP3被激活，caspase-1切割pro-IL-1β釋放成熟的IL-1β到滑膜間隙；IL-1β介導的PGE 2通過增加環加氧酶2（Cox 2）的誘導引起疼痛。初步研究顯示，痛風對阿那白滯素、利那西普和Canakinumab有反應。
◎ 幼年特發性關節炎（sJIA）和成人斯蒂爾病（AoSD）
IL-β中和抗體Canakinumab被美國FDA和歐盟批准用於sJIA和AoSD的治療。
◎ 骨關節炎
IL1β與軟骨流失和破壞性OA的發病機制有關，在疾病早期，髓系細胞浸潤滑膜間隙，是IL-1β的來源。隨著病情的發展，浸潤性髓系細胞減少，滑膜襯裡細胞成為IL-1β最有可能的來源。
相關藥物臨床研究
Lutikizumab（ABT-981，AbbVie），一種新型抗體，具有中和IL-1α和IL-1β的雙重功能。一項多中心，隨機，雙盲，安慰劑對照研究（NCT02384538）比較了ABT-981與安慰劑在糜爛性手骨關節炎患者中的安全性和有效性。儘管能夠充分阻斷IL-1，但與安慰劑相比，lutikizumab並未改善糜爛性HOA的疼痛或影像學結局。
AMG108（Amgen，IL-1R1抗體），在一項研究中（Long-Term Assessment of Safety and Physical Function With AMG 108 in RA；NCT00369473），每4周注射一次抗體，12周後用WOMAC疼痛評分評估關節疼痛。使用AMG 108治療膝關節疼痛程度最高的患者，其WOMAC疼痛評分中位數為-63，而安慰劑治療的患者為-37。
小分子NLRP3口服治療炎症抑制劑未來可能也是一個方向。
IL-33
L-33是IL-1亞家族的第三個成員，最初被鑑定為當時孤兒受體IL-1R4的配體。IL-33先與IL-1R4形成異二聚體，然後與IL-1R3形成異三聚體複合物。IL-1R4信號轉導促進TH2細胞應答，是IL-33與變態反應相關的基礎，而IL-33也與TH1細胞反應有關。中性粒細胞彈性蛋白酶和組織蛋白酶，切割Pro-IL-33，使其變成成熟形式，發揮促炎作用。pro-IL-33在轉入核內，作用未知。
IL-33-IL-1R4相互作用觸發Th2細胞反應，減少幹擾素γ的產生，增加嗜酸性粒細胞和2型先天淋巴樣細胞的數量。IL-33的治療也改善了CIA（collagen- induced arthritis）。
IL-33參與RA，這一證據主要來自於RA從疾病嚴重程度和存在之間的相關性滑膜、滑液或循環中的IL-33，IL-33誘導激活肥大細胞也與RA生物學有關。IL-33刺激組胺、趨化因子和滑膜肥大細胞的抗炎細胞因子，其能夠抑制單核細胞活化。雖然抗IL-33和IL-1R4的抗體治療哮喘和接觸性皮炎等過敏性疾病的臨床試驗已經開展（ANB020，AnaptysBio, Inc. ，Proof of Concept Study to Investigate ANB020 Activity in Adult Patients With Severe Eosinophilic Asthma Phase2，NCT03469934），但尚未應用於RA患者。
總體而言，IL-33可能在風溼病中具有促炎作用，但也可誘導免疫反應為Th2細胞介導的反應，從而參與抗炎機制。
IL-18亞家族
IL-18
類似於IL-1R，IL-18首先被合成為非活性的、沒有信號肽的前體，並且仍然是細胞內細胞因子，直至其通過caspase-1剪切和釋放。然而，與IL-1α類似，pro-IL-18在間充質細胞（如內皮細胞）、整個胃腸道上皮細胞、角質形成細胞和大腦中均有表達。
許多研究已經研究了IL-18基因多態性與RA風險之間的關係，但是一項Meta分析顯示沒有一致的關聯。一項IL-18BP治療RA的臨床試驗後來被廠家終結了。所以IL-18與RA的發病相關性並不確認。一些臨床研究，顯示IL-18升高和SLE是相關的。但是還沒有IL-18相關藥物治療SLE。
IL-37
IL-37在IL-1家族中具有獨特的作用，因為這種細胞因子廣泛地抑制了先天炎症以及後天免疫反應。
IL-36亞家族
IL-36
一般而言，IL-36的功能主要在皮膚病，目前尚無數據支持在全身疾病中的作用。
IL-36在銀屑病中有激動作用，在人類RA中沒有明顯作用。然而，IL-36Ra可能在風溼性疾病，特別是PSA有一定作用。
IL-38
IL-36與IL-1R6的結合傳遞一種促炎信號，而IL-38與IL-1R6的結合導致炎症的抑制。IL-38似乎是B細胞的產物，因為這種細胞因子存在於扁桃體和增殖的B細胞中。
循環IL-38在RA和SLE中增加。
IL-38是一種抗炎細胞因子，其性質與IL-37相似。IL-38抑制T細胞活化，因此不僅在RA中起作用，而且在斑塊性銀屑病中也可能起作用。
參考文獻：
1. Charles Anthony Dinarello，The IL-1 family of cytokines and receptors in rheumatic diseases，Nature Reviews Rheumatology，2019
2. Diana Boraschi，et al，The family of the interleukin-1 receptors，Immunol Rev . 2018 Jan;281(1):197-232
3. Alberto Mantovani，et al，Interleukin-1 and Related Cytokines in the Regulation of Inflammation and Immunity，Immunity. 2019 Apr 16;50(4):778-795.
作者：挑食的喵 來源：閒談 Immunology