糖皮質激素通過 IL-7 及 IL-7R 活化 γδT 細胞
2019-11-24 來源：臨床皮膚科雜誌
作者：劉 娜，鄭 捷，上海市皮膚病醫院皮膚內科，上海交通大學附屬瑞金醫院皮膚科
糖皮質激素（GC）通過其強大的免疫抑制與抗炎 作用而廣泛用於臨床，特別是以系統或外用的方式治 療炎症性疾病。γδT 細胞產生的白細胞介素（IL）-17 在 以銀屑病為代表的炎症性疾病中起關鍵作用[1]。GC 在 治療炎症性疾病時導致系統或局部免疫細胞數量減 少，IL-7 維持淋巴細胞循環池中淋巴細胞的數量，應 用 GC 治療後導致淋巴細胞數量減少後局部的基質細 胞分泌 IL-7 增加，IL-7 能夠促進淋巴細胞的增殖，維 持淋巴細胞循環池的穩定[2-3]。體內外的研究均證實IL7能夠特異性地擴增人和小鼠產生 IL-17的γδT細胞[4]。 GC 是否可以通過 IL-7 活化天然免疫的 γδT 細胞而導 致炎症的復發和遷延不愈？本文對 GC 通過 IL-7 及 IL-7 受體（IL-7R）調節 γδT 細胞，從而影響 GC 在 IL17 相關的炎症性疾病治療中的作用作一綜述。
1 GC 與 IL-7 及其受體
GC 作為強效的抗炎和免疫抑制劑，通過多種機制 作用於免疫活性細胞。GC 通過結合細胞質或細胞膜的 GC 受體，或者通過酶或者其他細胞蛋白，發揮基因組 和非基因組效應。不同的 T 細胞亞群對 GC 具有不同 的敏感性及反應性，GC 對前炎症的 T 細胞具有免疫 抑制作用，然而也可以刺激調節 T 細胞的活性。低劑量 GC 可以刺激巨噬細胞的活性[5-6]。GC 對免疫系統有雙 重作用，應用人的外周血與地塞米松（Dex）共培養 18 h後，Dex 下調前炎症因子 IL-1β、IL-1α、IL-8、幹擾素 （IFN） -α和IFN-β的表達；但Dex上調趨化因子（CCR） 1 及 CCR2，細胞因子 IL-1 受體（IL-1R）及 IL-7R，補體 及 Toll 樣受體（TLR）等炎症介質，具有活化天然免疫 和抑制獲得性免疫的作用；對靜止的淋巴細胞具有活化 作用而對活化的淋巴細胞具有抑制作用[7]。研究GC對免 疫系統的雙向作用對臨床治療中的合理應用至關重 要。 大劑量 Dex（12.5 mg/kg）注射可導致小鼠胸腺萎 縮，但胸腺萎縮後免疫系統具有自我恢復功能[2]。Dex 處理後 2~4 d 胸腺細胞減少 10 倍，但在第 5 天，胸腺 細胞數量回升，14 d 恢復至正常水平；IL-7 mRNA 水 平與胸腺細胞增殖水平一致，從注射後 2~3d開始升高， 注射後 4~14 d 逐漸恢復至正常水平，說明 GC 導致免 疫細胞凋亡的同時可以通過上調 IL-7 的表達從而擴 增淋巴細胞恢復免疫功能[2]。GC 可以上調 T 細胞表面 的 IL-7Rа 的表達，伴隨著 IL-7 介導的信號和功能的 增強[8-9]。GC 上調小鼠 T 細胞表面的 IL-7Rа 的表達是 通過 GC 結合 IL-7Rа 啟動子上遊的保守非編碼序列 （CNS） 1 來實現的，而且 CNS1-/-小鼠對 GC 及腫瘤壞 死因子（TNF） -α 導致的 IL-7Rа 反應完全缺失[10-11]。最 近有報導稱 IL-7R 及其下遊信號的突變導致 IL-7R 介導的信號增強，使 32%急性淋巴細胞白血病患兒應 用 GC 治療後療效差，易反覆，且預後不良[12]。 綜上所述，GC 能夠通過 IL-7 及 IL-7R 活化免疫 系統。IL-7R 的突變及其信號的增強，導致 GC 的療效 減弱。
2 IL-7 及 IL-7R 與免疫系統
IL-7 是 T、 B 細胞發展和生存至關重要的細胞因 子，IL-7 在淋巴器官中主要由基質細胞產生，通過 IL7R 發揮作用。IL-7R 包括自身獨有的 IL-7Rα 和與 IL-2、IL-4、IL-9、IL-15 及 IL-21 共用的 γc 鏈，表達於 淋巴細胞表面。此外 IL-7Rα 也可以與胸腺基質淋巴 細胞生成素受體結合形成二聚體。IL-7 與 IL-7R 結合 後活化酪氨酸蛋白激酶（JAK）-1 和 JAK-3，進一步活 化信號傳導及轉錄激活因子（STAT） 5 和磷酸肌醇-3激酶（PI3K）發揮作用[13-14]。IL-7 或 IL-7Rа 基因敲除小 鼠缺乏 T 細胞、 B 細胞、自然殺傷細胞（NK）和上皮淋 巴細胞，且成熟的 γδT 細胞完全缺如[15]。淋巴器官 IL-7 的產生與 IL-7 的反饋和淋巴細胞的循環池數量有關， 且不受外界刺激影響。由於 IL-7 的數量限制了循環淋 巴細胞的數量，IL-7 的量僅能維持有限數量的 T 細 胞，過多的 T 細胞不能生存。如果一個部位的淋巴細胞 消耗，消耗部位產生大量 IL-7，使淋巴細胞增殖直至 重建平衡[13]。 相對於 IL-7 的組成性轉錄，IL-7Rα 的表達嚴格 受控於T、 B淋巴細胞的發育。成熟T細胞表面IL-7Rα 的表達受外界刺激如抗原或細胞因子的影響。IL-7Rα 的表達越多，細胞接受的生存和增殖的的信號就越多， 可以消耗更多的 IL-7，從而剝奪相鄰細胞的生存和增 殖信號[16]。IL-7Rα 表達於靜息態的 T 細胞，在 IL-7 介 導的信號或T 細胞活化後表達下調。IL-7 在二級淋巴 器官中主要由基質細胞產生，此外角質形成細胞及腸 上皮細胞也可以分泌IL-7[17]。IL-7 的持續刺激可以使 幼稚 T 細胞抗凋亡及維持其生存，然而，當 T 細胞活 化後，由於 IL-7 的刺激，IL-7Rα 表達下調，僅有部分 細胞表達 IL-7Rα，表達 IL-7Rα 的效應性 T 細胞進入 中樞記憶性 T 細胞池，這樣 IL-7 就成為了從效應性 T 細胞向記憶性 T 細胞轉化的調節劑[14]。在接種疫苗或 初次病毒感染時注射 IL-7，可以增加抗原特異的效應 性 T 細胞及記憶性 T 細胞的數量，從而提高抗感染的 能力及對感染具有更長時間的免疫記憶[14]。因此，IL-7 在維持 T、 B 細胞的平衡及誘導免疫記憶方面具有重 要作用。 IL-7 通過 STAT3 能夠在小鼠的體內外特異性地 擴增產生IL-17的γδT細胞，且體外與人的臍帶血共培 養後，可擴增人的產生 IL-17 的 γδT 細胞[4]。咪喹莫特 （IMQ）誘導的銀屑病鼠樣鼠模型，主要是由於 γδT 細 胞產生的 IL-17 的作用，應用 IL-7R 的抗體幾乎能夠 完全阻斷 IL-17+γδT 的增殖，同時緩解 IMQ 誘導的銀 屑病樣表型[4]。說明 IL-7 及其受體在 IL-17 誘導的炎 症性疾病中發揮重要作用。
3 γδT 細胞與 IL-17
根據 T 細胞受體的不同，人 T 淋巴細胞分為 αβT 細胞和γδT 細胞。αβT 細胞被認為是體內主要的 T 細 胞，具有主要組織相容性複合物，介導特異性抗原識 別。γδT細胞為非人類主要組織相容性複合體（MHC）， 是天然免疫細胞，主要分布於皮膚、小腸、食管、肺、呼 吸道及生殖系統黏膜的上皮組織中[18]。γδT 細胞作為 抗病原微生物的第一道防線參與抗病毒、細菌及寄生 蟲等的免疫反應，同時也參與炎症性疾病如銀屑病、 類風溼關節炎及實驗性變應性腦脊髓炎等疾病的病 理過程[19]。無菌小鼠真皮中的 γδT 細胞數量減少，可 能的解釋是有菌小鼠皮膚的共生菌提供的刺激導致 皮膚局部的 γδT 細胞擴增及細胞數量增加，皮膚屏障 功能的破壞或皮膚免疫異常導致皮膚共生菌平衡失 調，從而使 γδT 比率及數量增加[20]。 γδT 細胞與 αβT 細胞不同的是不需要抗原提呈， 能夠快速反應。部分 γδT 細胞在胸腺的發育過程中遇 到較弱的信號刺激，發展成為天然的 γδT17 細胞（表 型為 IL-1R+、IL-23R+及 CCR6+），在 T 細胞受體（TCR） 激動劑或 IL-1 及 IL-23 的刺激下產生 IL-17。約 90% 的 γδT17 在二級淋巴器官中，遇到抗原刺激後轉化為 效應細胞，表達 IL-1R+、IL-23R+及 CCR6+，在特異性 的抗原或 IL-1 及 IL-23 的刺激下產生 IL-17，此外， 這群細胞表面高表達 IL-7R[19-21]。 有研究表明真皮 γδT 細胞為 IMQ 或 IL-23 誘導 的銀屑病樣鼠模型及銀屑病患者中產生 IL-17 最主 要的細胞，在銀屑病的發病中具有重要作用[1， 22]。真皮的 γδT細胞根據Vγ鏈的不同，又分為 Vγ1、 Vγ4 和 Vγ6， 其中的Vγ4 亞群為主要產生 IL-17 的細胞[23]。最近有 研究表明 Vγ4 亞群中的 Vγ4Vδ4 亞群具有記憶樣功 能，能夠長時間存在於炎症局部及全身各處皮膚，在 再次反應中發揮重要[20，24]。IL-7 能夠特異性地擴增產 生IL-17的γδT細胞，而且這群細胞表面的 IL-7R 高表 達，IL-7或IL-7R缺陷小鼠中γδT細胞完全缺失。提示 IL-7 及 IL-7R 是 γδT 細胞發生及發展過程中的重要 因子。
GC 被廣泛用於臨床，特別是皮膚科臨床，GC 以 外用方式應用於各種炎症性皮膚病。一直以來，外用GC 均為銀屑病的一線治療方法。而γδT細胞產生的IL-17 為銀屑病最重要的致病因素。根據以上理論，外用 GC 可以導致局部的免疫抑制， T、 B 淋巴細胞的數量減 少，為了恢復免疫平衡，局部的角質形成細胞分泌 IL-7， 促進T、 B淋巴細胞的增殖。γδT細胞表面高表達 IL-7R， 通過 IL-7 及 IL-7R 使產生 IL-17 的 γδT 細胞快速增 殖。IL-7 能夠調控效應性 T 細胞向記憶性 T 細胞轉化，而且 γδT 細胞高表達 IL-7R，更易於轉化為記憶樣 γδT 細胞。當 GC 的免疫抑制作用不能抑制局部 IL-7 增加後的免疫增強作用，疾病便難以控制，甚至可導致 疾病的加重。因此，研究 GC、IL-7、IL-7R 以及 γδT 細 胞之間的相互作用，揭示外用 GC 治療銀屑病起始有 效，隨著治療時間的延長，治療效應下降，甚至在治療 時疾病加重的作用機制，有利於尋找治療 IL-17 相關 的炎症性疾病（包括銀屑病）的新靶點。
參考文獻略。
來源：劉 娜，鄭 捷，糖皮質激素通過 IL-7 及 IL-7R 活化 γδT 細胞[J],臨床皮膚科雜誌，2019,48（10）：645-647。
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