利用IL-23改善CAR T細胞功能

2020-11-23 科學網

利用IL-23改善CAR T細胞功能

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/2/18 15:50:26

美國北卡羅萊納大學教堂山分校Yang Xu和Gianpietro Dotti研究組合作發現：在實體瘤中，工程化改造的白介素（IL）-23改善了嵌合抗原受體（CAR） T細胞的功能。該研究2020年2月3日在線發表在國際學術期刊《自然—生物技術》上。

研究人員發現，在T細胞抗原受體（TCR）刺激下，T細胞上調IL-23受體和IL-23αp19亞基，而非p40亞基的表達。在T細胞（p40-Td細胞）中，研究人員工程化表達了p40亞基，並通過自分泌IL-23信號通路在活化T細胞中獲得了選擇增殖活性。體外實驗表明，與CAR T細胞相比，p40-Td CAR T細胞顯示出改善的抗腫瘤能力、顆粒酶B增加而PD-1表達減少。在兩個異種移植和兩個同系實體瘤小鼠模型中，與表達IL-18或IL-15的CAR T細胞相比，p40-Td CAR T細胞具有比CAR T細胞更優越的功效，並具有低副作用。

據了解，利用細胞因子刺激T細胞增殖，例如白介素（IL）-15，已被作為增強CART細胞抗腫瘤活性的手段。但是，T細胞中組成型細胞因子信號傳導和旁觀者細胞的激活可能會引起毒性。IL-23是一個兩亞基的細胞因子，能促進記憶T細胞和輔助型T細胞17的增殖。

附：英文原文

Title: Interleukin-23 engineering improves CAR T cell function in solid tumors

Author: Xingcong Ma, Peishun Shou, Christof Smith, Yuhui Chen, Hongwei Du, Chuang Sun, Nancy Porterfield Kren, Daniel Michaud, Sarah Ahn, Benjamin Vincent, Barbara Savoldo, Yuliya Pylayeva-Gupta, Shuqun Zhang, Gianpietro Dotti, Yang Xu

Issue&Volume: 2020-02-03

Abstract: Cytokines that stimulate T cell proliferation, such as interleukin (IL)-15, have been explored as a means of boosting the antitumor activity of chimeric antigen receptor (CAR) T cells. However, constitutive cytokine signaling in T cells and activation of bystander cells may cause toxicity. IL-23 is a two-subunit cytokine known to promote proliferation of memory T cells and T helper type 17 cells. We found that, upon T cell antigen receptor (TCR) stimulation, T cells upregulated the IL-23 receptor and the IL-23α p19 subunit, but not the p40 subunit. We engineered expression of the p40 subunit in T cells (p40-Td cells) and obtained selective proliferative activity in activated T cells via autocrine IL-23 signaling. In comparison to CAR T cells, p40-Td CAR T cells showed improved antitumor capacity in vitro, with increased granzyme B and decreased PD-1 expression. In two xenograft and two syngeneic solid tumor mouse models, p40-Td CAR T cells showed superior efficacy in comparison to CAR T cells and attenuated side effects in comparison to CAR T cells expressing IL-18 or IL-15.

DOI: 10.1038/s41587-019-0398-2

Source: https://www.nature.com/articles/s41587-019-0398-2

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