不只是降糖,揭秘GLP-1RA治療ASCVD的多重機制

憑實力成為降糖界「硬核後浪」……

在過去數十年裡，糖尿病管理取得了十足進步，但是我國不到三分之一的血糖達標率[1]使我們清醒地認識到，優化血糖控制仍是我國慢病管理的巨大挑戰。在此背景下，GLP-1RA作為新型降糖藥物隆重登場，由於其獨特的降糖機制和卓越的降糖效果，一舉改寫了降糖治療路徑，成為優化我國糖尿病患者血糖管理的一顆「新星」。

值得注意的是，除了降糖以外，GLP-1RA的心血管獲益也越來越受到大家的關注，權威指南也不斷強調GLP-1RA在糖尿病合併ASDVD治療中的一線地位，尤其是2019 ESC/EASD指南[2]更是明確提出，2型糖尿病患者不應僅基於HbA1c%是否達標決定是否應用GLP-1RA，而是一旦合併ASCVD或伴有高危/極高危心血管疾病風險就建議應用包括利拉魯肽在內的被證實存在心血管獲益的GLP-1RA以減少心血管事件，開啟了GLR-1RA在糖尿病合併ASCVD患者治療中的新紀元。

那麼GLP-1RA為何能在眾多降糖藥物中脫穎而出？且看本文來一一揭秘它的獨特的優勢吧。

01

全方位「護心」，

調節多種心血管危險因素

眾所周知，糖尿病患者常常易合併其他的心血管疾病危險因素，如高血壓、高血脂及肥胖等，而合併的危險因素越多，遠期風險往往越高[1,3]。所以，對於糖尿病患者的ASCVD防治實踐中，孤立地控制單個危險因素是不夠的，應重視整體風險的綜合管理。

而Steno-2研究[4]也表明多種危險因素管理達標可顯著降低糖尿病患者遠期CVD事件。指南[2]也建議多因素管理是糖尿病合併ASCVD治療的基礎，這就意味對降糖藥物提出了更高的要求。而GLP-1RA在降糖的同時還能夠對其他多種心血管危險因素均具有一定的調節作用，是一種理想的降糖藥物。

圖1-4：GLP-1RA調節多種心血管危險因素

首先，GLP-1RA可顯著降低患者收縮壓。一項Meta分析[5]納入了10項隨機對照研究，結果顯示，與安慰劑組相比，利拉魯肽顯著降低糖尿病患者收縮壓（加權平均 5.39 mmHg，P[2,6]指出應關注GLP-1RA在血壓方面的作用效果。

其次，GLP-1RA可以有效調節血脂。LEAD4研究[7]發現GLP-1RA較安慰劑可顯著降低TG及LDL-C水平，而一項針對LEAD研究血脂改善情況的Meta分析[8]也證實，GLP-1RA相較於磺脲類、噻唑烷二酮類及胰島素對血脂具有明顯的改善作用。

最後，GPL-1RA還具有減重作用。LEAD系列研究[7,9-12]中觀察到，使用GLP-1RA治療的患者都有效減重平均1.0-3.2 kg，且具有劑量依賴性。

02

用「證據」說話，

延緩斑塊發生及發展

ASCVD的病理基礎就是動脈粥樣硬化斑塊，而進一步的斑塊破裂則是急性心血管事件發生的主要機制。由於糖尿病患者長期處於高血糖、胰島素抵抗和高胰島素血症等特殊的病理生理狀態，所以糖尿病患者較非糖尿病患者的冠脈斑塊負荷更重，而且薄帽纖維粥樣斑塊及纖維鈣化斑塊冠脈斑塊更為常見，並且具有更廣泛的壞死核心及鈣化[13]。

也就是說，糖尿病患者的冠脈斑塊較非糖尿病患者相比更為嚴重及不穩定，即更容易破裂導致不良的心血管事件。因此，對於糖尿病患者而言，強化藥物治療幹預冠脈斑塊將是改善遠期預後的關鍵。

GLP-1RA可通過多途徑、多機制抑制動脈粥樣硬化斑塊形成和進展，包括抑制氧化應激、減少sd-LDL、減少體內巨噬細胞及泡沫細胞、改善內皮功能等[14]。而且動物研究[15]也初步表明，GLP-1RA幹預的小鼠動脈粥樣硬化斑塊脂質斑塊容量、斑塊體積以及斑塊內巨噬細胞均顯著低於對照組，即GLP-1RA可減少斑塊的形成。

圖5：GLP-1RA抑制動脈粥樣硬化形成和進展的潛在機制

此外，體外研究[16]也證實GLP-1RA可減少花生四烯酸誘導的血小板激活，以及膠原途徑的血小板聚集，因此GLP-1RA在延緩斑塊進展的同時還抑制斑塊破裂後繼發血栓的形成，從而更全方位地降低心血管事件風險。

03

「硬核後浪」，

GLR-RA改善心血管結局

多項大規模臨床研究更是為GLP-1RA的心血管獲益提供了堅實的循證證據支持，其中不得不提的就是堪稱裡程碑式的LEADER研究[17]。

LEADER研究是一項在9340例具有明確心血管疾病史或伴有心血管高危因素的糖尿病患者進行的多中心、安慰劑對照、雙盲設計的心血管結局研究，中位隨訪時間為3.8年。

結果顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽可使主要心血管不良事件（首次發生的心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的複合終點）風險顯著降低13%（HR=0.87,95%CI：0.78~0.97；非劣效檢驗 P

圖6：LEADER研究

此外一項來自真實世界的隊列研究則比較了GLP-1RA對比DPP-4抑制劑的心血管結局，發現GLP-1RA組患者MACE發生率顯著降低，且心血管死亡及全因死亡亦顯著低於DPP-4抑制劑組，也再次佐證了GLP-1RA的心血管獲益。

討論要點

GLP-1RA是作為新一代的降糖藥物研發問世的，但是大量的臨床研究表明GLP-1RA在安全有效降糖的同時，還可全方位管理ASCVD危險因素，抑制動脈粥樣硬化進展，早期中斷心血管時間鏈，顯著減少終末心血管事件，最終有效改善糖尿病患者的遠期預後。

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