GLP-1受體激動劑又添新丁,你對這類藥物了解多少?| 用藥知識

GLP-1受體激動劑又添新丁，你對這類藥物了解多少？| 用藥知識

2019-05-22 來源：醫脈通

作者：醫者仁心仁術

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注射類降糖藥物的使用是實現良好血糖控制的重要手段之一，提起注射劑大家首先會想到胰島素，這個經典高效降糖藥在糖尿病治療藥物中的地位無疑無可撼動，其實臨床上除了胰島素外還有一種很好的降糖注射藥物，那就是胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，就在前不久GLP-1受體激動劑周製劑度拉糖肽正式獲得國家藥品監督管理局批准進入中國，適用於成人2型糖尿病患者的血糖控制，包括單藥以及接受二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療血糖仍控制不佳的患者。事實上本類藥物目前臨床應用還不太普及，提起這類藥物，可能我們的基層醫生還不太了解，本文參考文獻，對該類藥物做一詳細介紹，以饗讀者。

什麼是GLP-1受體激動劑？

首先我們學習下有關GLP-1的知識，GLP-1其實是glucagon-like peptide 1的縮寫，中文意思是胰高血糖素樣肽，GLP-1是由空腸末端、迴腸、結腸的Ｌ細胞在攝食和神經內分泌刺激下分泌的一種激素，具有促進胰島素釋放，進而降低血糖的作用，當血液中的葡萄糖濃度升高時，分泌增強，而且食物中的糖類和脂類對GLP-1也有比較強的刺激作用， GLP-1具有如下作用。

（1）促進胰島素分泌：GLP-1促進胰島素分泌呈葡萄糖濃度依賴性，隨著血糖升高，胰島素分泌量增加，但當血糖濃度過低時，不促進胰島素分泌。因此，使用GLP-1可以有效避免低血糖。

（2）增加胰島素合成：這與胰島β細胞細胞核中的轉錄因子的作用有關，GLP-1和與胰島素基因啟動子結合，增加胰島素表達，促進胰島素合成。

（3）抑制胰高血糖素的分泌：血糖的調節是通過胰島素和升糖激素相互作用實現的，胰島素分泌不足和升糖激素升高都會引起血糖升高。GLP-1可通過與胰島α細胞上的受體結合直接抑制胰高血糖素分泌，也可通過作用於胰島δ細胞刺激生長抑素的分泌，間接抑制胰高血糖素分泌。

（4）刺激胰島β細胞增殖和分化，抑制β細胞凋亡。

（5）抑制胃排空，抑制食慾：GLP-1受體除了胰腺外，還分布於腦、胃、心臟、腎臟和肺等器官和組織，所以GLP-1可以作用於大腦的食慾調節中樞，抑制食慾，減少攝食並抑制胃排空，增加飽食感，減少胃酸分泌，減少營養物質在腸道的吸收。

（6）改善胰島素的敏感性：GLP-1可促進肝糖原和肌糖原生成,抑制肝糖原輸出，增加脂肪細胞對葡萄糖的攝取，改善對胰島素的敏感性。

GLP-1受體激動藥是與體內天然GLP-1胺基酸序列有部分或完全同源性，不容易被降解，半衰期更長，生物活性更強的人工合成的蛋白製劑，具有天然GLP-1的生物活性，所以可以起到GLP-1的作用，具有降糖而不同時增加低血糖風險、安全性良好，抑制β細胞凋亡、減重、減少內臟脂肪，長期應用可保護β細胞功能、預防心血管事件的發生等臨床優勢。這一類藥物的最顯著的優點是控制血糖有效，同時可以幫助減重，肥胖患者應用獲益更多。

GLP-1受體激動劑的種類和用法用量

據分子結構特點，GLP-1受體激動劑可分為兩大類，如下。

（1）是從Gila monster（一種在美國西南部和墨西哥的毒蜥蜴）的唾液中提取並經過改進由人工合成的物質，因為結構有所改變，所以可以抵抗DPP-4的降解，從而可以通過激動GLP-1受體發揮腸促胰島素的作用而具有降糖效果。其胺基酸序列與人 GLP-1 同源性較低。如艾塞那肽、利司那肽等。

（2）通過對人GLP-1分子結構局部修飾加工然後由人工合成的物質，或通過重組基因技術而生產的GLP-1。其與人GLP-1胺基酸序列同源性較高，如利拉魯肽（重組技術生產，完全相同）。

GLP-1受體激動藥為蛋白製劑，與胰島素一樣，不能口服，目前只能經皮下注射應用。目前國內上市的GLP-1受體激動劑有艾塞那肽、貝那魯肽、利拉魯肽、利司那肽、度拉魯肽、艾塞那肽周製劑等。用法用量見下表。

表1 GLP-1受體激動劑常用劑量及用法

1.短效製劑  艾塞那肽和貝那魯肽均屬於短效製劑。能降低人體空腹及餐後血糖水平，並維持糖化血紅蛋白(ＨbA1c)在目標水平，此外還能減輕體質量，改善血脂水平(降低三醯甘油，升高高密度脂蛋白膽固醇)，尤其適用於2型糖尿病合併肥胖患者的治療。

2.中效製劑  利拉魯肽和利司那肽 屬於中效製劑，是人工合成的GLP-1受體激動藥，其中利拉魯肽與體內天然GLP-1的胺基酸序列有97％同源性，高度同源性使它基本不具有免疫原性。這兩種藥物，半衰期為12小時，只需一天一次皮下注射。

3.長效製劑  對於成人2型糖尿病患者而言，影響患者血糖達標率的關鍵點之一在於患者是否能堅持規範治療，即患者的用藥依從性。提高患者的依從性不僅能使血糖控制更佳，而且可以大大減少患者住院次數和住院天數，降低急性併發症的風險，為此研究者們研發了一周皮下注射一次的長效GLP-1受體激動藥。這些長效GLP-1受體激動藥，為患者減少了注射痛苦，提高了患者的依從性。目前臨床上市的長效製劑包括：艾塞那肽周製劑、度拉糖肽。均是每周給藥一次的GLP-1受體激動劑。

GLP-1受體激動劑適合人群

GLP-1受體激動劑兼具降糖、減重、減少內臟脂肪的作用，同時不增加低血糖風險，在老年患者中無需調整劑量，安全性好。推薦用於接受二甲雙胍、一種磺醯脲類、二甲雙胍合用一種磺醯脲類治療，血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者。

注意：GLP-1受體激動劑不得用於1型糖尿病患者或用於治療糖尿病酮症酸中毒。

GLP-1受體激動劑的常見不良反應及處理原則

（1）胃腸道不適：包括噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良、食慾下降等。大多數胃腸道反應均為輕至中度，呈一過性。胃腸道反應呈劑量依賴性，為減少胃腸道反應，可從小劑量起始，逐漸加量。大多數治療開始時出現噁心的患者，症狀的發生頻度和嚴重程度會隨著繼續治療時間的延長而減輕。在患者可耐受的情況下，儘量避免停藥。

（2）低血糖：單獨使用不會導致低血糖，但與其他可導致低血糖的藥物聯合應用時，發生低血糖的風險增高。適當減少聯用的可導致低血糖藥物劑量可減少低血糖風險。大多數低血糖發作是輕中度的，口服碳水化合物均能解決。

（3）免疫原性：艾塞那肽注射液治療後患者可能會產生抗艾塞那肽抗體，少部分患者由於產生抗艾塞那肽抗體效價高可能會導致不能改善血糖控制。利拉魯肽治療患者中約8.6%產生抗體，抗體形成不導致療效降低。

（4）有使用艾塞那肽注射液治療的患者發生急性胰腺炎個案報導，嚴重腹痛是急性胰腺炎的標誌性症狀，出現腹痛持續時應停用，及時就醫。

GLP-1受體激動劑的聯合用藥

（1）推薦GLP-1受體激動劑與二甲雙胍片聯用，二者協同能更大程度增強腸促胰素效應，實現血糖調節更平穩的目標，而且在改善胰島素的敏感性和減重方面具有協同作用，特別適合肥胖的糖尿病患者。在二甲雙胍治療的基礎上加用本品時，可繼續使用二甲雙胍的目前劑量，因為合用本品發生低血糖而需要調整二甲雙胍劑量的可能性較低。

（2）本品也可以和磺脲類聯用，其減重作用可以抵消磺脲類藥物的增重作用，在促進胰島素釋放方面具有協同作用。在磺脲類治療基礎上加用本品時，應該考慮降低磺脲類的劑量，以防止低血糖發生的風險。

（3）基礎胰島素聯合GLP-1受體激動劑，通過互補的作用機制，在優化血糖控制的同時，較基礎餐時胰島素等方案顯著降低低血糖風險，改善體重。對於採用基礎胰島素治療但血糖控制不佳的2型糖尿病患者可考慮增加GLP-1受體激動劑。

參考資料：

[1]中華醫學會糖尿病分會.中國2型糖尿病防治指南(2017年版)[J].中華糖尿病雜誌.2018，10(1):4-67

[2]中國內分泌相關專家小組（統稱）.GLP-1受體激動劑臨床應用專家指導意見[J].中國糖尿病雜誌.2018,26(5):353-361.

[3]郭暢,李強.胰島素聯合治療的新選擇——基礎胰島素+GLP-1受體激動劑[J].藥品評價,2016,13(07):28-32.

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