胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP‐1RA）是促腸促胰島素類藥物，通過模擬天然胰高糖素樣肽-1（GLP-1）激活 GLP-1-受-體，以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌，並能夠延緩胃排空，通過中樞性的食慾抑制來減少進食量，從而達到降低血糖的作用。
2020年11月，中華醫學會內分泌學年會、中華醫學會糖尿病學分會剛剛發布了最新版《GLP-1RA用於治療2型糖尿病的臨床專家共識》，充分肯定了GLP‐1RA的降糖療效及安全性，以及其在減重、降壓、改善血脂譜等其他方面的作用，GLP-1RA的治療地位得到顯著的提高。
事實證明，能夠挑戰胰島素地位的GLP-1RA可能是繼二甲雙胍後的又一「神藥」，關於GLP-1RA的臨床循證證據也不斷出現。11月底，巴西阿雷格裡港醫院內分泌科、南裡奧格蘭德聯邦大學學者在內分泌學雜誌The Journal of Endocrinology and Metabolism發表了一項關於GLP-1RA的系統回顧及薈萃分析，發現了GLP-1RAs治療肥胖和糖尿病不會增加乳腺癌的風險。
研究者搜索了MEDLINE、Embase、Web of Science和d Cochrane Central Register of Controlled Trials （CENTRAL）中截止至2020年2月8日的隨機對照研究（RCTs），搜索關鍵術語有「胰高糖素樣肽-1受體激動劑」 「肥胖」 「2型糖尿病」 「前驅糖尿病」 「代謝症候群」 「乳腺癌」 「乳腺腫瘤」 「不良事件」，篩選了比較GLP-1RA與非GLP-1RA抗糖尿病藥物或減肥藥物或安慰劑在治療成人2型糖尿病、前驅糖尿病、肥胖、超重、和/或代謝症候群患者中作用的相關研究，這些研究至少報導了一例緊急乳腺癌或良性乳腺腫瘤事件，並隨訪了24周以上。最終共納入了52項相關試驗，其中50項研究與乳腺癌相關，11項研究與良性或癌變前乳腺腫瘤相關。
圖1 研究選擇流程圖
偏倚風險評估結果表示該分析中納入的大多數研究總體偏倚風險低，不存在高偏倚風險的研究。試驗序貫分析（TSA）計算表明了該研究納入的樣本量是完全足夠的。
對50項乳腺癌研究進行分析後，研究者發現與安慰劑或其他抗糖尿病藥物或減肥藥相比，GLP-1RAs的治療與乳腺癌的增加之間無相關性（相對危險度RR，0.98；95%置信區間CI，0.76~1.26；證據中等確定，圖2），11項GLP-1RAs與良性/惡變前乳腺腫瘤相關研究表明，GLP-1RAs治療與安慰劑或其他活性物質對比，良性/惡變前乳腺腫瘤事件發生率相似（RR，0.99；95%CI，0.48~2.01；證據中等確定，圖3）。
圖2 GLP-1RA治療與對照組治療後乳腺癌風險對比圖3 GLP-1RA治療組與對照組治療發生良性或癌前乳腺腫瘤的風險
對不同隨訪時間的分析也表明，無論治療在1年以內、1~2年、2~4年或4年以上，各治療組與乳腺癌之間的關係都沒有明顯的差異。
鑑於GLP-1RAs能夠細分為人體模擬藥物（如利拉魯肽、度拉糖肽、索馬魯肽、阿必魯肽）和腸促胰島素類似物（exendin-4）模擬藥物（如艾塞那肽、利西拉肽），研究者又將GLP-1RAs分成了不同亞組，乳腺癌發生率未因為不同的GLP-1RAs分子分型而出現不同（人體模擬藥物：RR，0.88；95% CI，0.66~1.18；exendin-4模擬藥物：RR，1.34；95%CI，0.8~2.24）。
該項薈萃分析回顧了大量糖尿病及非糖尿病患者人群中的研究，並且排除了隨訪24周內事件發生的檢測偏倚。納入的較長時間GLP-1RAs暴露研究也證實了本分析的結果。對納入研究偏倚風險和建議、評估、發展、評價評分體系（GRADE）的系統評估更好地確定了證據質量，TSA計算使研究者們更好地評估了數據的足量性。
但研究者也表示，因為乳腺癌等時間發生率低，導致了分析產生了廣泛的置信區間；大部分研究中未提供絕經、激素替代療法、乳腺腫瘤發生年齡等乳腺癌危險因素；RCTs中對不良事件的報告未標準化，一些術語的表達不同也造成了分析者對不良事件的判斷。
因此，GLP-1RAs與乳腺癌和良性腫瘤的風險增加無關，可作為2型糖尿病患者、非2型糖尿病患者和體重過重患者飲食和鍛鍊的輔助手段，但GLP-1RAs與乳腺癌相關研究仍待進一步開展。
參考資料：
[1] Piccoli GF, Mesquita LA, Stein C, et al. Do GLP-1 receptor agonists increase the risk of breast cancer? A systematic review and meta-analysis [published online ahead of print, 2020 Nov 28]. J Clin Endocrinol Metab. 2020;dgaa891. doi:10.1210/clinem/dgaa891
[2] 胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑用於治療2型糖尿病的臨床專家共識[J].中華內科雜誌,2020,59(11):836-846. DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20200704-00646.