人與人的基因序列中99.9%以上是相同的，僅有不到0.1%差異，可是為什麼我們卻如此不同？
人們經常把人類基因組序列（30億對鹼基）比喻成一部60億字的天書，人類基因組計劃的測序，只是把天書變成「明文」，人類卻仍舊看不懂這些文字所表達的意思。
一個名叫「基因型—組織表達」（以下簡稱GTEx）的大型研究項目試圖尋找答案——即找到序列與實際性狀（疾病）的關係，確定不同基因究竟如何影響表達。GTEx計劃是現有規模最大的人類器官轉錄組研究計劃。這項研究由美國國立衛生研究院（NIH）資助，包括麻省理工學院、哈佛大學、芝加哥大學等美國多個知名研究機構的研究人員參與研究，通過對不同性別的死者不同組織、不同器官的基因組、轉錄組、蛋白質組進行分析，試圖把基因組測序的結果「直譯」出來。
經過10年研究，GTEx計劃9月上旬公布最新分析成果，數據以系列論文的形式在《科學》《細胞》等雜誌上發表。值得一提的是，GTEx數據被廣泛用作設計新方法和工具的參考數據集，由此衍生出大量便於更深入研究的統計學方法。
為生活中的「小煩惱」尋找關聯基因
這裡有每個人的小憂慮，歡迎「對號入座」——
如果你還沒到成為中年油膩男的年紀，或許正在擔心：為什麼我的髮際線在不斷升高；
如果你是位壓力山大的職場女性，或許正在擔心：去年體檢的乳腺結節不知道怎麼樣了，據說乳腺癌患病率很高；
如果你是名新手寶媽，或許正在擔心：我家娃超重了！除了母乳什麼也沒吃，為什麼胖得連脖子都看不到了；
……
在GTEx計劃公布的研究結果中，這些問題都在基因組、轉錄組和蛋白質組的分析中找到了答案。
這些答案來自海量數據的測序、匯總、分析……依託了大量的創新分析方法。研究者將所有的研究數據匯總形成GTEx數據集，目前已經更新至第八版，其中包括來自838個供體、52個組織、兩個細胞系的17382份樣品的數據。
研究者們對這些樣品進行全基因組序列的測序分析，轉錄組表達量的分析，以及相互之間作用關聯的分析，以鑑定出哪些基因與哪些性狀有密切關聯。
這次研究首次發現，一個被命名為C9orf66的基因，與脫髮有關，這個基因在男性中的表達量遠高於女性；CCDC88C基因在女性中表達水平較高，它是一種與乳腺癌發病有關的基因；而新手寶媽最關心的嬰兒體重，可能與嬰兒本身無關，卻是和寶媽體內的HKDC1基因密切相關，該基因具有孕期血糖調節功能，它的表達影響女性生育的後代體重。
當然還有很多與現實生活密切相關的發現，例如一些基因的高表達會促進癌基因的表達；女性比男性長壽的關聯基因等，在最新的研究成果中，人們可以對早有跡象的生命活動在人類基因組的浩瀚長圖中「按圖索驥」，給出功能「註腳」。
鑑定出與疾病相關的罕見基因突變
關注並研究人類彼此間不同的0.1%基因，其實由來已久。學界通常將其命名為全基因組關聯研究（GWAS），顧名思義，是為了尋找基因與功能之間的關聯。
0.1%的不同基因序列，意味著在整個基因組30億個鹼基對中至少有30萬個常見的SNP（單核苷酸多態性，即單鹼基的變化）。「GWAS僅研究了常見的SNP位點，這就意味著仍有許多罕見變異尚未鑑定。」有分析認為，比起常見突變，罕見突變的研究需要更精確的測量，換句話說，只有大規模的全基因組分析（至少全外顯子測序）才能滿足研究的需要。
在此前發布的第一階段和第二階段成果中，GTEx計劃也將注意力集中在常見突變對轉錄組的調控。而這次公布的GTEx計劃第三階段成果終於拓展到了罕見突變。
相較其他資料庫，GTEx最大的優勢就是來自各種器官的基因表達。但是由於都是從意外死亡的個體獲得的樣本，除了性別、年齡等基本信息，GTEx並沒有個體非常詳盡的性狀信息。這次通過與之前做過罕見突變研究的英國生物樣本庫（UK Biobank）合作，鑑定出許多對基因表達有巨大影響的罕見突變，並找到相對應的關聯性狀（疾病）。這大大提升了GTEx自身研究的意義。
GTEx系列研究論文《通過跨器官的轉錄組信號，鑑定出有功能的罕見突變》中的研究結果表明，人類基因組包含的罕見突變會增加某些疾病風險，研究通過對838個全基因組數據，及多種器官的轉錄組數據的分析，檢測出了與極端基因表達量有關的罕見突變。研究者整合了來自49個器官的三種極端表達信號，最終首次鑑定出了具有高影響的罕見突變，並且和疾病做了關聯。
研究同時給出鑑定罕見突變的方法，可用於對個人基因組的解釋和罕見突變的發現，為研究罕見突變的基因功能、提高疾病檢測能力提供了有力手段。
試圖揭示不同器官中端粒長短規律
端粒是染色體的末端。由於端粒的長度反映細胞複製史及複製潛能，它被稱作細胞壽命的「有絲分裂鍾」。
端粒長短的變化被認為是人體走向衰老走近死亡的「鐘擺聲」。
迄今為止，端粒長度的差異還從沒被精確測量，尤其在人類不同器官中，端粒長短的規律是什麼，還摸不著頭緒。
GTEx計劃首次進行了系統的測量。更重要的是，研究者找到一種「標尺」——由於血細胞中端粒最短，其端粒長度能夠作為其他器官端粒長度的參考。
系列論文之一的《人類組織中端粒長度的決定性因素》表明，研究者測量了952例捐獻者的25種以上組織中的相對端粒長度。使用多因子定量分析技術（也叫Luminex分析法）對639個獨特組織樣本的端粒長度進行了測量，生成了最大的可共享數據集。
測量之後，研究團隊將數據與GTEx供體特徵、遺傳變異和組織特異性表達的數據相結合，使用模型分析，希望尋找端粒長短的變化究竟與哪些因素相關。最終發現，組織類型、供體年齡影響最大，而吸菸與否竟然也會對端粒長度有微調。
在檢測的不同組織中，端粒長度在血液中檢測的最短，在睪丸組織中測出的最長。在大多數組織中，端粒長度與年齡呈負相關，年齡越大端粒越短。研究還表明，基於祖先的端粒長度差異存在於生殖細胞中，並傳遞給受精卵。
作為人類基因組計劃的「續篇」，GTEx計劃不負眾望，揭示了很多重要謎團，積攢了更多數據，也開發了更有效的方法。
重大生命科學計劃的間接影響力是巨大的，例如人類基因組計劃大大推動了測序效率，使得全基因組測序速度一快再快，成本一降再降。
GTEx計劃的突破，其實更像為生命之謎這塊「硬骨頭」切開一個個口子，更大、更深的重要探索將吸引更多目光和研究的聚集，為人類「揭秘自我」積攢更多人氣和經驗值。
也難怪有研究者預測，隨著GTEx項目繼續深入開展，評價基因調控效應在疾病變化和不同環境中的差異將會獲得依據，有助於推動精準醫學研究計劃目標的實現。（記者 張佳星）
[ 責編：趙宇豪 ]