神經精神性狼瘡（NPSLE）是系統性紅斑狼瘡（SLE）病變累及神經系統而產生神經和（或）精神症狀的一組預後差、死亡率高的嚴重併發症。研究顯示，NPSLE發病率高達21％～95％，高達80％的SLE患者存在認知功能障礙；此外，NPSLE患者的生活質量嚴重降低，六年病死率達12.9%，與普通SLE患者相比，病死率增加了10倍，是造成SLE患者死亡的主要原因。目前，NPSLE確切的發病機制目前尚不清楚，仍然缺乏規範的標準和定義，其診治仍具有很大的挑戰性。本文總結了NPSLE的臨床表現和發病機制，供大家參考。
臨床表現
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NPSLE的臨床表現多種多樣，1999 年美國風溼病學會（ACR）確定了19種可能發生在SLE患者身上的神經精神症狀，包括12個症狀與中樞神經系統有關，7個症狀與外周神經系統有關。其中，較常見的臨床表現包括頭痛、情緒障礙（抑鬱和焦慮）、認知障礙、癲癇、腦血管病變、神經病變、精神病等，還有一些少見的臨床表現包括無菌性腦膜炎、急性精神錯亂、脫髓鞘症候群、運動障礙、周圍神經系統症狀及重症肌無力等；另外還有一些ACR標準中未包括的表現，如可逆後部腦病症候群、小纖維神經病變等。
值得注意的是，許多精神-神經症狀可能是糖皮質激素和免疫抑制治療藥物導致的，並不是NPSLE 的特定表現，診斷NPSLE 較有意義的臨床特點是認知障礙、癲癇、脊髓病、舞蹈病、低補體水平、狼瘡抗凝物、抗Ro/SSA抗體、抗dsDNA和抗Sm抗體、血管炎、腎炎。
一項Meta分析顯示，白細胞（WBC ）減少、血小板（PLT）減少、谷丙轉氨酶（ALT）升高、穀草轉氨酶（AST）升高、發熱、血管炎性皮損、血沉（ESR） 增快、低C3和C4水平、抗磷脂抗體（aPL）陽性是神經精神性狼瘡發生的重要危險因素。
病理表現
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NPSLE的病理改變主要是腦部小動脈、毛細血管和小靜脈的瀰漫性炎症變化，血塊、纖維組織、血小板形成的血栓在腦實質中形成小梗死灶或引起繼發性出血，導致神經精神症狀的出現。血管病變與腦組織的損傷有關，小血管的非炎性病變、微血管閉塞、多發性微小梗死、顱內栓塞、微出血和皮質萎縮是NPSLE最常見的病理表現。
NPSLE組織病理學的研究表明，大多數病變與小血管的缺血性損傷有關，如微血栓、微梗死和微出血。儘管NPSLE的特徵是自身抗體介導的炎症反應，但這些研究發現也提示了血栓形成的發病機制。Cohen等研究發現，與普通SLE患者比較，NPSLE患者顯示出更多的微梗死、血管炎和微血栓；NPSLE瀰漫性血管病變的發生率明顯高於SLE。
發病機制
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NPSLE多樣的臨床表現與錯綜複雜的機制相關，遺傳因素、血腦屏障功能障礙、血管病變、多種自身免疫抗體、細胞因子和神經細胞死亡等均可能導致NPSLE的發生。
1．遺傳因素
一項關於NPSLE遺傳多態性的薈萃分析發現，純合FcγRⅢa 158FF基因型、雜合FcγRⅢb NA1/2基因型和純合整合素ɑM（ITGAM/CD11b）HH基因型可能與NPSLE的易感性有關。Ramirez等發現攜帶瞬時受體電位陽離子通道蛋白６野生型rs7925662TT 基因型的SLE患者在隨訪期間發生NPSLE的風險增加，而攜帶C等位基因的NPSLE發病率較低。
2．血腦屏障（BBB）功能障礙
ɑ2巨球蛋白、Q白蛋白、MMP-9是反映BBB功能的標誌物，它們在NPSLE患者中顯著增高，表明BBB功能障礙可能參與NPSLE的發病。有研究發現，通過作用於腦內皮細胞來減小BBB通透性，可以改善B6.MRL-lpr小鼠SLE神經精神方面的衝動和抑鬱樣行為。
MMP-9、腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導因子（TWEAK）、補體C5a在BBB功能障礙中具有重要作用。MMP-9主要由粒細胞和單核細胞分泌，在細胞外被激活後介導基質蛋白的降解和重塑，促進BBB功能破壞。TWEAK與其受體Fn14結合促進中性粒細胞遷移，增加脈絡叢中炎細胞的聚集，降低緊密連接蛋白ZO-1的表達，從而增加BBB的通透性。補體C5a是補體激活的產物，內皮細胞和星形膠質細胞中的C5a/C5aR1信號傳導使NF-κB異二聚體複合物易位至細胞核，導致緊密連接蛋白Claudin-5和ZO-1改變，肌動蛋白細胞骨架重組，最終造成BBB滲漏。
3．自身抗體（Abs）
SLE 的特徵之一是Abs的產生，並使其喪失對自身抗原的免疫耐受能力。Abs在NPSLE的發病機制中也發揮著重要作用，其可通過破損的血腦屏障進入中樞神經系統（CNS），並且在CNS中沉積，導致神經元凋亡；也可誘導神經毒性和神經膠質細胞活化，進而分泌促炎因子誘導NPSLE發病。研究發現，與普通SLE患者相比，NPSLE患者Abs陽性的概率更高，Abs陽性與患者的精神病、情緒障礙、腦血管疾病和癲癇發作等表現顯著相關。
血清和腦脊液中不同類型的抗體有可能成為診斷NPSLE和監測疾病進展的重要生物標誌物（表1）[4]，其中，抗核糖體P蛋白抗體（anti-Rib-P）、抗磷脂抗體（aPL）和抗神經元抗體被認為是NPSLE的經典標誌物，定期監測這些抗體有助於識別高風險的NPSLE患者。
另外，抗穀氨酸受體抗體（NMDA 抗體）、抗甘油醛3-磷酸脫氫酶（GAPDH）抗體、抗內皮細胞抗體（AECAS）、抗神經微絲蛋白抗體等多種抗體可能亦參與了NPSLE的發生。其中，NMDA 抗體通過誘導細胞凋亡來結合和殺死神經元細胞。抗GAPDH抗體通過幹擾GAPDH與神經細胞胞外基質的層黏連蛋白結合，進而導致情緒變化並損害認知過程。有研究發現，NPSLE患者血清抗GAPDH自身抗體水平顯著升高；升高的血清抗GAPDH抗體與SLEDAI疾病活動度評分、ESR、IgG和IgM升高相關，並且與顱內壓增高和腦血管病變的發生相關。
4．細胞因子
（1）炎性因子
NPSLE患者腦脊液中可以檢測出多種炎性細胞因子，如腫瘤壞死因子（TNF）-α、幹擾素（IFN）-α、IFN-γ、白介素（IL）-6、IL-8、B細胞活化因子（BAFF）等，這提示炎症反應在NPSLE發生過程中起到的關鍵作用。各種炎症因子可使中樞神經系統產生的一氧化氮，當大量一氧化氮產生時，一氧化氮可通過各種機制，特別是NMDA受體的直接亞硝基化，誘導中樞神經系統中毒性代謝產物的生成，誘導神經元細胞死亡。
研究表明，中樞性NPSLE患者腦脊液中IL-6、IL-8水平顯著高於非中樞性的SLE患者和健康人員。Hirohata 等通過對45 例SLE患者的回顧性研究發現，腦脊液IL-6對於診斷患有狼瘡精神病的SLE患者具有較高的靈敏度（87.5%）和特異性（92.3%），但當SLE患者同時出現精神病表型和局灶性症狀時，腦脊液IL-6很難準確診斷患有精神疾病的SLE患者。
IFN-α是同時具有抗病毒和抗增殖活性的促炎性細胞因子。研究表明，IFN-α通過JAK1/JNK/STAT1和STAT3信號通路誘導一氧化氮合酶和一氧化氮釋放，致使神經元受損。Zeng 等為了研究IFN-α對NPSLE的作用，將負載IFN-α的腺病毒注射到雌性NZB/NZW F1小鼠中，並進行一系列的行為測試，發現小鼠的精神障礙表型如焦慮、抑鬱、社交以及認知障礙均加重。
（2）腦源性神經營養因子（BDNF）
腦源性神經營養因子是在神經元和神經膠質細胞體中合成的蛋白質，對大腦的發育、形態以及突觸可塑性和功能具有重要影響，並與許多精神疾病有關。研究表明，具有不可逆性器質性腦部改變的NPSLE患者的血清BDNF水平始終較低。Tamashiro等發現，非活動性NPSLE患者的血清BDNF水平與SLEDAI呈負相關，治療後NPSLE患者的血漿BDNF水平顯著提高。
5．高遷移率族蛋白B1（HMGB1）
HMGB1是高度進化和功能保守的核DNA結合蛋白，在細胞外環境中會與細胞表面受體結合，引發炎症反應。研究發現，HMGB1可啟動補體C1q與神經元樹突的結合，誘導小膠細胞活化，破壞血腦屏障，導致神經元的損傷和重塑。Huang 等研究表明，與健康人或者無神經表現的SLE患者相比，NPSLE患者血清中HMGB1的表達顯著升高，而且與疾病活動呈正相關，提示其可能作為疾病嚴重程度的一個潛在指標。
參考文獻：
[1] 郭旭娟, 劉秀梅. 系統性紅斑狼瘡腦病危險因素的Meta分析[J]. 中國免疫學雜誌, 2020, 36(4): 484-490.
[2] 樸思蓉, 吳昊, 李鬱欣, 耿道穎. 功能磁共振成像在狼瘡性腦病診治中的研究進展[J]. 中國臨床神經科學, 2019, 27(3): 347-355.
[3] 劉璇, 梁軍, 侯亞義, 等. 狼瘡性腦病生物標記物的研究進展[J]. 臨床薈萃,2020,35(11): 1035-1041.
[4] 尤含笑, 李夢濤, 張奉春, 等. 神經精神性狼瘡相關抗體及其診斷價值[J]. 協和醫學雜誌, 2020,11(3):264-269.
[5] 張索, 劉冬舟. 系統性紅斑狼瘡腦病的研究進展[J]. 實用醫學雜誌, 2020, 36(3):414-419.
[6] 王東軼, 沈俊逸, 蔡輝. 神經精神性系統性紅斑狼瘡發病機制的研究進展[J]. 江蘇醫藥, 2019,45(2):179-182.