SIRT1調節缺氧缺糖海馬神經元的氧化應激

2020-11-09 brainnews

機體在缺血缺氧後，會迅速產生積累ROS，誘導線粒體功能障礙和遲發性神經元死亡。Sirtuins是一類依賴NAD+的組蛋白去乙醯化酶，其中研究表明SIRT1可通過預防線粒體功能障礙和減輕肝臟脂肪變性來調節糖尿病所致的心功能障礙和腦缺血再灌注損傷。另外一些研究液證實了增強SIRT1活性可以激活線粒體生物發生，減少ROS的產生，表現出抗炎抗凋亡作用。

白藜蘆醇是一種已報導的SIRT1激活劑，它可以改善線粒體功能、降低足細胞氧化應激並通過SIRT1/PGC1α軸抑制細胞凋亡。相反地，EX527是一種選擇性SIRT1抑制劑，有報導顯示EX527可通過抑制SIRT1活性增加ROS的產生，從而加重糖尿病引起的心肌損傷。基於以上背景，來自中國的研究人員通過使用白藜蘆醇和EX527調節原代培養的海馬神經元中SIRT1的活性，深入探究了SIRT1在缺血缺氧性腦損傷中的作用機制。

1，成功構建了模型

首先是免疫螢光實驗結果顯示，原代培養的海馬神經元純度很高。進一步研究發現，和對照組相比，氧糖剝奪（OGD）組細胞存活率顯著降低，這提示OGD誘導神經元死亡成功。同時，OGD組的SIRT1表達水平也有下調。

圖1. 實驗模型的成功構建


2，白藜蘆醇和EX527對正常細胞SIRT1表達的影響

在這裡研究人員驗證了一定時間濃度下白藜蘆醇和EX527對細胞SIRT1蛋白活性的增加或降低。

3，EX527對OGD組的影響

與OGD組相比，OGD+EX527組SIRT1的mRNA和蛋白水平均降低；而後者再與OGD+EX527+RSV（白藜蘆醇）組相比，加入白藜蘆醇可以使SIRT1的mRNA和蛋白表達水平升高。這說明EX527可以抑制OGD後SIRT1的表達，而白藜蘆醇消減這種抑制作用。

而在隨後的實驗中，研究人員使用多種方法探究了EX527對細胞存活率的影響，結果顯示，EX527預處理會降低OGD後的細胞存活率，另外其氧化應激指標也表現為升高。而在加入白藜蘆醇後，可以逆轉這種細胞存活率和氧化應激水平的改變

圖2. EX527對OGD組的影響


4，白藜蘆醇對OGD組的影響

白藜蘆醇可以增加OGD後SIRT1蛋白水平的表達。同時，RSV治療可以降低OGD後細胞凋亡和氧化應激水平。

5，SIRT1通過調節PGC1α水平參與細胞凋亡

最後，研究人員檢測了加入EX527或RSV後，細胞PGC1α的表達情況。結果顯示，和OGD+EX527組相比，OGD+EX527+RSV組PGC1α蛋白表達水平並沒有顯著增加，這可能是因為在實驗選擇的時間點，PGC1α蛋白變化不同步。

圖3. 不同情況下PGC1α的mRNA和蛋白表達情況


6，結論

本研究發現OGD後SIRT1表達降低、細胞存活率下降，提示SIRT1可能與OGD後神經細胞凋亡相關。隨後通過加入SIRT1抑制劑與激活劑驗證了SIRT1的神經保護作用。SIRT1/PGC1α軸在線粒體功能調節中起著重要作用，根據實驗結果，研究人員猜測SIRT1的神經保護作用部分是通過激活PGC1α發揮的。但是此實驗的局限性在於僅在體外進行以及只選擇了OGD後的單個時間點進行檢測。因此亟待進一步的研究。


參考文獻：

ShiL, Zhang J, Wang Y , Hao Q, Chen H and Cheng X (2020) Sirt1 Regulates OxidativeStress in Oxygen-Glucose Deprived Hippocampal Neurons. Front. Pediatr. 8:455.

編譯作者： 十級胖胖 (Brainnews創作團隊)

校審： 胖兔子可可、Simon (Brainnews編輯部)

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