H3.3 G34 突變促進 PRC2 活性,降低了含低 NSD1/2 活性的增強子的 H3K27ac,進一步抑制細胞識別基因表達

2021-01-14 獅山生信

連結：Histone H3.3 G34 mutations promote aberrant PRC2 activity and drive tumor progression[1]通訊 Peter W. Lewis 是何許人也？

谷歌學術上一看便知。Peter W. Lewis[2]

可以清楚看到作者是表觀組蛋白變體方面的巨佬～

這篇文章講了什麼？

A high percentage of pediatric gliomas and bone tumors reportedly harbor missense mutations at glycine 34 in genes encodinghistone variant H3.3. We find that these H3.3 G34 mutationsdirectly alter the enhancer chromatin landscape of mesenchymalstem cells by impeding methylation at lysine 36 on histone H3(H3K36) by SETD2, but not by the NSD1/2 enzymes. The reductionof H3K36 methylation by G34 mutations promotes an aberrantgain of PRC2-mediated H3K27me2/3 and loss of H3K27ac at activeenhancers containing SETD2 activity. This altered histone modification profile promotes a unique gene expression profile that supports enhanced tumor development in vivo. Our findings aremirrored in G34W-containing giant cell tumors of bone wherepatient-derived stromal cells exhibit gene expression profiles associated with early osteoblastic differentiation. Overall, we demonstrate that H3.3 G34 oncohistones selectively promote PRC2activity by interfering with SETD2-mediated H3K36 methylation.We propose that PRC2-mediated silencing of enhancers involved incell differentiation represents a potential mechanism by whichH3.3 G34 mutations drive these tumors.

中文就是

在之前報導中，兒童膠質瘤和骨腫瘤在編碼組蛋白變體 H3.3 的基因甘氨酸 34 處存在很高比例的錯義突變。我們發現，這些 H3.3 G34 突變通過阻止 SETD2 阻止組蛋白 H3(H3K36) 上賴氨酸 36 處的甲基化來直接改變間 骨髓間充質幹細胞的增強子染色質圖譜，而不是通過 NSD1/2 酶。G34 突變 降低 H3K36 甲基化，促進了 PRC2 介導的 H3K27me2/3 的異常獲得和 在含有 SETD2 活性的活性增強子上 H3K27ac 的丟失。這種組蛋白修飾圖譜  改變的促進了獨特的基因（在體內增強的腫瘤發展相關基因）的表達。現在含有 G34W 的骨巨細胞瘤中，患者來源的基質細胞表現出與早期成骨細胞分化相關的基因表達模式。總而言之，本文證明了 H3.3 G34 腫瘤組蛋白通過幹擾 SETD2 介導的 H3K36 甲基化選擇性地促進 PRC2 活性。作者認為 PRC2 介導的參與細胞分化的增強子沉默是 H3.3 G34 突變驅動這些腫瘤的潛在機制。

研究問題來由
G34 類癌組蛋白只出現在組蛋白 H3.3 中，在 17% 的高級別星形細胞瘤和 92% 的骨巨細胞瘤中發現。G34 突變改變染色質和基因表達促進腫瘤發生的機制尚不清楚。 研究背景 之前研究報導含有 H3K36me2/3 的核小體是 PRC2 的不良底物（也就是說往往這些含有 H3K36me2/3 修飾的核小體不易被 PRC2 作為底物）。這暗示著 K36me2/3 可能部分通過阻斷 PRC2 和 H3K27me3 的傳播而發揮作用。

H3 尾部的大部分取代導致 H3K36me3 和 H3K27me3 的減少。然而，G34 替換僅僅阻斷 SETD2 介導的 H3K36 甲基化，然而卻允許在 H3K27 位點 PRC2 的最大活性。

通過 ChIP-seq 測序，發現 H3.3 G34 突變核小體上 H3K36me3 的減少和 H3K27me3 的增加。H3.3 在增強子上富集，G34 突變體上獲得 H3.3K27 甲基化，導致許多增強子上 H3K27ac 降低。

當 H3K36me2 水平較低時，G34 癌組蛋白上獲得的 H3K27 甲基化可使增強子失活。而 H3K36me2 含量較高的增強子對 G34 突變相對不敏感。
H3.3 中的 G34 突變，但不存在於經典的組蛋白 H3.1 中，可促進間充質幹細胞中獨特的基因表達模式。組蛋白 H3.3 在增強子中富集，而 H3.1/2 被耗盡。

G34 突變促進了一個獨特的基因表達模式，該表達譜依賴於 H3.3 第 36 位的賴氨酸。這一結果與前面發現 PRC2 需要威甲基化或者低甲基化的 K36 才能獲得最大體外活性的發現相一致。

G34 突變促進了一個獨特的基因表達模式，該表達模式也依賴於 K27 對 G34 癌組蛋白的表達。

H3.3 G34W 癌組蛋白促進間充質幹細胞成骨細胞基因的表達，並促進腫瘤在脛內異種移植中的進展。
最後的模型：G34W 癌組蛋白通過選擇性阻斷 SETD2 H3K36 甲基化和允許 PRC2 活性改變促癌因子。H3K27me2/3 的升高降低了含有低 NSD1/2 活性的增強子的 H3K27ac，抑制了參與細胞識別的基因的表達。 參考連結：

通訊講解 [3]

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參考資料[1]

Histone H3.3 G34 mutations promote aberrant PRC2 activity and drive tumor progression: https://www.pnas.org/content/early/2020/10/15/2006076117

[2]

Peter W. Lewis: https://scholar.google.com/citations?user=sPobA5EAAAAJ&hl=en

[3]

https://twitter.com/PeterLewisLab/status/1317973488515375104: https://twitter.com/PeterLewisLab/status/1317973488515375104


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