胰腺癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一，由於胰腺癌早期缺乏明顯症狀，大多數病例確診時已是晚期，手術治療的機會很少，其死亡率極高。近年的研究發現NF-κB活性的失控與部分的腫瘤密切相關，例如乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、胰腺癌、前列腺癌以及黑色素瘤等。
儘管研究證實在胰腺癌細胞中核因子NF-κB信號通常處於組成激活狀態，然而NF-κB信號通路的成員卻似乎並不是導致 NF-κB信號激活的原因。近日美國路易斯維爾大學的研究人員證實了一種MicroRNAs在胰腺癌的NF-κB信號激活中發揮了關鍵性的作用，研究論文發表在EMBO Journal上，Nature reviews對這篇論文進行了簡要報導。
過去的研究證實MicroRNAs是NF-κB下遊區激活的重要效應因子。在新研究中李勇（音譯，Yong Li）和他的同事們對一個miRNAs文庫進行篩選以檢測它們是否對NF-κB的激活具有調控作用。從中他們篩選出了最有效的NF-κB信號激活子miR-301A，證實miR-301A可將NF-κB的活性提高五倍。
然而研究人員發現miR-301A並沒有像預期的直接與NF-κB轉錄因子複合物的轉錄結合亞單位結合，而是靶向了NF-κB的抑制因子NKRF。研究人員在293T細胞中證實miR-301A的外源表達可使得NKRF蛋白及mRNA表達降低三倍，從而導致NF-κB活性上調2.5倍。當研究人員利用反義寡核苷酸敲除胰腺癌細胞中的miR-301A則使得NKRF的表達上調，五個NF-κB下遊基因表達受到抑制。其中的一個基因紡錘體和著絲粒相關複合亞基2 (SKA2)的第一個內含子是miR-301A的編碼序列。作者們證實功能性的NF-κB (specifically NFKB1–RELA)可結合到SKA2的上遊位點，表明miR-301A同樣也是激活的NF-κB的靶目標。
而當研究人員在細胞中敲除RELA 和NFKB1時證實miR-301A的表達也隨之下降。這些數據表明miR-301A、NKRF與NF-κB之間存在一個正反饋環：miR-301A下調NKRF的表達，轉而緩解了NKRF對NF-κB活性的抑制，並導致NF-κB下遊靶基因包括miR-301A.激活。此外，研究人員還發現相對於正常的胰腺和腫瘤鄰近組織胰腺癌組織中的NKRF表達下降，這與miR-301A過表達和NF-κB激活的結果相一致。
研究人員進而提出是否可以通過調控miR-301A的表達來影響腫瘤生長。研究人員證實在PANC-1細胞中穩定敲除miR-301A可顯著降低RELA的表達水平，抑制細胞增殖和移植物的體積，提高NKRF表達。同時研究結果證實腫瘤血管形成下降，表明下調NF-κB的靶基因血管內皮生長因子C對於抑制腫瘤移植物的生長具有重要的作用。
「雖然miR-301A可能還有其他的靶目標，這點我們還無法確認。但我們的研究證實了一個重要的正反饋環在胰腺癌的NF-κB的激活和維持中發揮了極其關鍵的作用，這或許能成為胰腺癌治療的一個有效的治療靶點，為胰腺癌開啟了一個新的有潛力的治療方向，」研究人員說。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文出處：
The EMBO Journal doi:10.1038/emboj.2010.296
miR-301a as an NF-κB activator in pancreatic cancer cells
Zhongxin Lu1,6, Yan Li2,6, Apana Takwi1, Benhui Li1, Jingwen Zhang3, Daniel J Conklin3,4, Ken H Young5, Robert Martin2 and Yong Li1,4
NF-κB is constitutively activated in most human pancreatic adenocarcinoma, which is a deadly malignancy with a 5-year survival rate of about 5%. In this work, we investigate whether microRNAs (miRNAs) contribute to NF-κB activation in pancreatic cancer. We demonstrate that miR-301a down-regulates NF-κB-repressing factor (Nkrf) and elevates NF-κB activation. As NF-κB promotes the transcription of miR-301a, our results support a positive feedback loop as a mechanism for persistent NF-κB activation, in which miR-301a represses Nkrf to elevate NF-κB activity, which in turn promotes miR-301a transcription. Nkrf was found down-regulated and miR-301a up-regulated in human pancreatic adenocarcinoma tissues. Moreover, miR-301a inhibition or Nkrf up-regulation in pancreatic cancer cells led to reduced NF-κB target gene expression and attenuated xenograft tumour growth, indicating that miR-301a overexpression contributes to NF-κB activation. Revealing this novel mechanism of NF-κB activation by an miRNA offers new avenues for therapeutic interventions against pancreatic cancer.
Keywords:microRNA, miR-301a, NF-κB, NF-κB-repressing factor, pancreatic cancer