施仲偉教授:短期雙抗後長期阿司匹林單藥治療成為PCI術後高出血...

2020年經導管心血管治療科學年會（TCT2020）剛剛拉上帷幕，精彩的學術內容讓人回味無窮。抗栓治療仍然是最大的熱點之一，多項研究深入探討了經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術後的抗血小板治療策略問題。特別令人感到耳目一新的是：兩項最新研究結果顯示，在高出血風險的患者中，與標準的12個月雙聯抗血小板治療（雙抗，DAPT）方案相比，DAPT治療1或3個月後改成單用阿司匹林長期治療，可顯著降低PCI術後大出血風險，且不增加全因死亡、心肌梗死或支架內血栓的風險。

PCI術後抗栓：6~12月DAPT是當前的標準方案

PCI術後的患者在一段時間內接受DAPT治療，即聯合使用阿司匹林和一種P2Y12抑制劑（如氯吡格雷或替格瑞洛），是當前廣泛實施的一種臨床實踐。DAPT治療的主要目的是預防PCI術後的急性血栓栓塞事件，包括支架內血栓形成。由於第一代藥物支架伴隨著相對較高的晚期支架內血栓形成風險，促使專家們提出PCI術後患者需要接受至少12個月DAPT治療的建議，並將之寫入了各種臨床共識和指南。與單獨使用阿司匹林相比，DAPT治療顯著降低了PCI術後患者的主要心血管事件和支架內血栓形成發生率，同時也顯著增加了大出血的風險，但總體上獲益大於風險[1,2]。

然而，隨著新一代支架的問世和廣泛應用，人們開始尋找新的平衡點：新型支架平臺的結構和材質、聚合物塗層的生物相容性，以及抗增生藥物的動力學特性都已大大改善，這使支架內血栓形成的風險明顯降低，長時間DAPT治療增加大出血風險的問題逐漸凸顯出來；尤其是在那些有高出血風險的人群中，長時間DAPT治療有可能得不償失。

人們開始嘗試通過縮短DAPT治療的持續時間來降低大出血風險。隨著一些新的臨床試驗結果的發表[3,4]，最新指南已經推薦對那些高出血風險的患者，PCI術後的DAPT治療時間可以考慮縮短至3~6個月[5,6]。DAPT持續時間能否進一步縮短？DAPT治療結束後應該選擇何種抗血小板藥物進行長期治療？在接受PCI治療的患者中，高出血風險者佔比超過40%[7]，如何讓這些患者得到最合理的治療？這些都是具有重大臨床意義的研究課題。

XIENCE支架短期雙抗研究

TCT2020大會上，美國西奈山伊坎醫學院著名心血管病專家Roxana Mehran報告了「XIENCE支架短期雙抗研究（XIENCE Short DAPT Program）」的主要結果[8]。這項前瞻性開放非隨機設計的研究包括XIENCE 28和XIENCE 90兩項試驗，旨在評估將DAPT時間縮短至1個月或3個月，能否達到預防缺血性事件的效果不劣於、而減少出血的效果優於標準12個月DAPT治療的預期目標。

試驗納入成功安裝XIENCE支架後的高出血風險患者[9]，在接受1個月（XIENCE 28試驗）或3個月（XIENCE 90試驗）DAPT治療（阿司匹林+一種P2Y12受體抑制劑）後，在未發生缺血性心血管事件的情況下，停用P2Y12抑制劑，採用阿司匹林單一藥物繼續抗血小板治療（圖1）。試驗的主要終點是在1~6個月（XIENCE 28試驗）或3~12個月（XIENCE 90試驗）治療期間，發生任何原因的死亡或心肌梗死（採用非劣效性檢驗進行評價）；次要終點是出血發生率（採用優效性檢驗進行評價）。XIENCE 90試驗還將支架內血栓形成作為另一個次要終點。研究將XIENCE V USA研究的結果作為歷史性對照，後者在美國192家醫院共納入8061例患者，在XIENCE V支架置入術後接受6~12個月的標準DAPT治療[10]。

圖1. XIENCE支架短期雙抗研究的設計方案

XIENCE 28試驗在全球110家醫院納入1605例患者，平均年齡75.97歲，其中34.1%為急性冠脈症候群（ACS）患者。結果顯示，試驗組和對照組的死亡或心肌梗死發生率分別為3.5%和4.3%（圖2，非劣效性檢驗p=0.0005），BARC 2-5出血發生率分別為4.9%和5.9%（優效性檢驗p=0.19），BARC 3-5大出血發生率分別為2.2%和4.5%（圖3，優效性檢驗p=0.0156）。

圖2. XIENCE 28試驗的全因死亡或心肌梗死發生率比較

圖3. XIENCE 28和90試驗的大出血（BARC 3-5級）發生率比較

XIENCE 90試驗在美國101家醫院納入2047例患者，平均年齡75.25歲，其中34.7%為ACS患者。結果顯示，試驗組和對照組的死亡或心肌梗死發生率均為5.4%（圖4，非劣效性檢驗p=0.0063），BARC 2-5出血發生率分別為5.1%和7.0%（優效性檢驗p=0.0687），BARC 3-5大出血發生率分別為2.2%和6.3%（圖3，優效性檢驗p支架內血栓的發生率為0.20%（遠低於預估的允許目標值1.2%，p

圖4. XIENCE 90試驗的全因死亡或心肌梗死發生率比較

XIENCE 28試驗和XIENCE 90試驗的結果非常一致，研究者們據此得出以下三點結論[8]：在置入XIENCE支架後的高出血風險患者中，與標準的12個月DAPT治療策略相比，縮短DAPT時間至1或3個月、然後採用阿司匹林單一抗血小板藥物治療的新方案：預防缺血性事件的效果不差；臨床出血（BARC 2-5）的風險相似，但大出血（BARC 3-5）的風險顯著降低；支架內血栓形成的風險極低。

點評：

PCI術後採用一段時間的DAPT治療無疑極為重要。然而隨著人們對出血風險及其危害的充分認識，隨著新一代藥物支架在支架平臺、塗層材料和塗層藥物方面的改良，冠心病抗血小板治療領域已經出現了降階治療的趨勢：在保證臨床效益不變的前提下縮短DAPT治療的持續時間或降低抗栓強度，有可能減少出血風險從而達到改善患者預後的目標。

近年來，已經有多項研究挑戰了PCI術後DAPT治療應該持續至少12個月的標準做法，並取得了不同程度的成功。其中，有一些試驗在DAPT治療3~6個月後，改成單用一種P2Y12抑制劑繼續治療數月或1年，取得了臨床療效不降低但大出血風險顯著降低的效果。這些結果令人鼓舞。但是，某些專家把這些試驗的結果解讀為DAPT治療之後應該長期單用一種P2Y12抑制劑，而不應單用阿司匹林，因為阿司匹林無效或療效較差。這種說法極端錯誤。

首先，現有指南仍然推薦PCI術後的患者，在經過一個階段DAPT治療後應轉成阿司匹林單藥長期治療；

第二，這些試驗沒有評價阿司匹林單用的效果，更沒有頭對頭比較過單用P2Y12抑制劑和單用阿司匹林的療效，怎麼可能知道阿司匹林無效或者療效不如P2Y12抑制劑呢？

第三，納入這些試驗的絕大多數患者，儘管在試驗期間單用一種P2Y12抑制劑，但在試驗結束之後，按照試驗的設計方案，還得回歸到二級預防的規範化路徑，即長期使用阿司匹林。

阿司匹林是百年老藥，但總是寶刀不老。XIENCE支架短期雙抗研究的結果表明，在PCI支架術後的高出血風險患者中，1~3個月的DAPT治療後續以單用阿司匹林長期治療，能得到不增加臨床缺血事件而顯著降低大出血風險的效益。這些發現表明，在冠心病治療策略和手段已經比較完善的當代臨床實踐中，阿司匹林仍然有著不可替代的地位。

短期DAPT治療後單用阿司匹林長期治療，給高出血風險的PCI術後患者提供了一種價-效比相當合理的臨床選擇方案。當然，這種方案的有效性和普適性還需要進一步驗證。我們也希望今後有更多設計合理的隨機臨床試驗問世，仔細探索PCI術後不同類型患者的最佳抗血小板治療方案，使我們的臨床實踐能夠朝著精準醫學的目標迅跑。

專家簡介

施仲偉教授

醫學博士，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院心臟科教授，主任醫師。兼任中國老年學學會心腦血管病專業委員會常務委員，上海市超聲質量控制中心專家委員會委員，國家自然科學基金委員會醫學科學部評審專家。《中華心臟與心律電子雜誌》、《中華醫學雜誌》、《中華內科雜誌》等10多本雜誌的副主編、編委或特約審稿專家，發表論文500多篇，主編或參編《內科手冊》、《心血管疾病診治策略》、《中國國家處方集》、《中華醫學百科全書》、《臨床超聲影像學》等專著30多本。美國心臟協會會員，歐洲心臟學會會員，1996年獲世界心血管超聲學會和中華醫學會聯合授予「超聲貢獻獎」，2013年獲美國心臟學會授予「國際交流獎」。

參考文獻：

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[8] Roxana Mehran.TCT2020.The XIENCE Short DAPT Program: XIENCE 90/28 - Evaluating theSafety of 3-month and 1-month DAPT in HBR Patients. https://www.acc.org/-/media/Clinical/PDF-Files/Approved-PDFs/2020/10/12/TCT20/Oct15-Thur/1245pmET-XIENCE-tct-2020.pdf

[9]Valgimigli M, Cao D, Makkar RR, et al., Design and Rationale of the XIENCEShort DAPT Clinical Program: an Assessment of the Safety of 3-month or 1-monthDAPT in Patients at High Bleeding Risk Undergoing PCI with anEverolimus-Eluting Stent, American Heart Journal (2020),https://doi.org/10.1016/j.ahj.2020.09.019

[10] Naidu SS, Krucoff MW, Rutledge DR,et al. Contemporary Incidence andPredictors of Stent Thrombosis and Other Major Adverse Cardiac Events in theYear After XIENCE V Implantation: Results From the 8,061-Patient XIENCE VUnited States Study. JACC CardiovascInterv, 2012, 5(6):626-635.