THALES最新結果：卒中/TIA患者，伴或不伴動脈狹窄，雙抗都能獲益嗎？｜安貞心語AHA2020

在患有短暫性腦缺血發作（TIA）或輕型缺血性卒中的患者中，若同時伴有同側顱內外動脈粥樣硬化性狹窄，則有非常高的可能再次發生血管相關性事件。2016年發表於《新英格蘭醫學雜誌》的SOCRATES研究（n=13199）顯示，相比於阿司匹林，替格瑞洛作為強效、快速起效的P2Y₁₂受體抑制劑，並沒有顯著降低急性腦缺血患者90天內的卒中發生率；但亞組分析顯示，若伴有同側顱內外動脈狹窄，替格瑞洛的效果則優於阿司匹林¹。此外，2020年7月發表於《新英格蘭醫學雜誌》的THALES研究顯示，相比於單用阿司匹林，替格瑞洛聯合阿司匹林可顯著降低伴有TIA和輕型卒中患者的30天的聯合終點事件（卒中或死亡率）²。

當地時間11月17日，在2020美國心臟協會科學年會（AHA 2020）虛擬會議上，法國巴黎Bichat醫院的Pierre Amarenco教授公布了THALES研究的近期研究結果，分析了不同的研究人群接受替格瑞洛和阿司匹林聯合治療的獲益情況。

作者：孫佳音 劉巍 首都醫科大學附屬北京安貞醫院

研究方法

THALES研究是一項多中心隨機雙盲對照研究，入選了患有輕-中度急性非栓塞性缺血性卒中（NIHSS評分≤5分）或高危短暫性腦缺血發作（TIA，ABCD₂評分≥6分或伴症狀性顱內外血管狹窄≥50%），並未進行溶栓或血栓切除術的患者。

根據ASCOD動脈粥樣硬化分型標準，結合患者顱內外血管動脈粥樣硬化的位置及嚴重程度，將患者分為伴同側顱內外動脈狹窄組（簡稱「同側狹窄組」）及不伴同側顱內外動脈狹窄組（簡稱「非同側狹窄組」）。隨後，所有患者在發病24小時以內，按照1：1的比例隨機分配至替格瑞洛（首劑負荷180 mg，90 mg bid維持）聯合阿司匹林（首劑負荷300~325 mg，75~100 mg維持）治療組（簡稱「雙抗組」）和安慰劑聯合阿司匹林（首劑負荷300~325 mg，75~100 mg維持）治療組（簡稱「單抗組」）。

研究的主要終點是30天內卒中和死亡。次要終點包括缺血性卒中、致殘性卒中。安全性終點包括GUSTO嚴重出血、顱內出血及致死性出血。

研究結果

1.主要終點事件

結果顯示，同側狹窄+單抗組30天卒中及死亡率為10.9%，為非同側狹窄+單抗組（5.3%）的2倍。此外，對於伴有同側顱內外動脈狹窄的患者，與單抗治療相比，雙抗治療可以顯著降低30天複合終點事件發生率（雙抗組7.9% vs. 單抗組10.9%，HR 0.73；95%CI 0.56-0.79，P=0.023）。而對於不伴同側顱內外動脈狹窄的患者來講，單抗及雙抗治療並無統計學差異（雙抗組 4.8% vs. 單抗組 5.3%，HR 0.89；95%CI 0.74-1.08，P=0.23）。

2.次要終點事件

對於伴有同側顱內外動脈狹窄的患者，雙抗組中有87例患者（7.6％）發生缺血性卒中，顯著低於單抗組（127例，10.5％），風險比為0.72（95%CI 0.74-1.08）。此外，雙抗組中有70例患者（6.1%）在30天內發生殘疾，單抗組有102例（8.5%），風險比為0.72（95%CI 0.53-0.98），差異顯著（P=0.038）。

而對於不伴同側顱內外動脈狹窄的患者，單抗組和雙抗組在缺血性卒中及殘疾發生率均沒有顯著差異。

3.安全終點事件

對於同側狹窄組的患者，單抗或雙抗治療後，發生GUSTO嚴重出血、顱內出血及致死性出血的比率相似，沒有顯著差異。但在非同側狹窄組的患者中，雙抗組有24例患者（0.5%）發生GUSTO嚴重出血，顯著高於單抗組（4例，0.1%），風險比為5.87（95% CI 2.04-16.9）。對於嚴重出血和致死性出血，非同側狹窄+雙抗組仍顯著高於非同側狹窄+單抗組（0.4% vs. 0.1%，HR 5.86；95% CI 1.73-19.90，P=0.005）。

研究結論

相比於不伴有同側狹窄的患者，伴有同側顱內外動脈狹窄的患者有較高的30天內卒中及死亡發生率，但替格瑞洛聯合阿司匹林治療可顯著降低上述複合終點事件的發生率。

對於伴有短暫性腦缺血發作/輕型缺血性卒中且接受阿司匹林治療的患者，與其他未引起狹窄的卒中類型相比，動脈粥樣硬化源性狹窄具有更高的風險。

結合SOCRATES和THALES研究結果，與阿司匹林單抗治療相比，聯合應用替格瑞洛及阿司匹林可顯著降低伴有動脈粥樣硬化源性狹窄患者的卒中發生率及死亡率。

專家點評

德克薩斯大學麥戈文醫學院Louise McCullough博士點評：

這是一項非常重要的研究，用來明確如何降低輕型卒中及重度TIA患者的風險。

• 既往SOCRATES研究顯示，應用替格瑞洛治療並不優於阿司匹林，但在同時伴有同側頸動脈狹窄的患者中，應用替格瑞洛治療則會明顯獲益。

• 2013年CHANCE研究結果證實，與阿司匹林單藥比較，氯吡格雷與阿司匹林聯合治療21天，隨後氯吡格雷單藥治療至90天，可使輕型缺血性卒中和TIA患者的卒中復發風險顯著降低。

• 2018年POINT研究發現，在急性輕型缺血性卒中和TIA患者中，與阿司匹林單藥比較，氯吡格雷聯合阿司匹林治療可顯著降低90天內新發缺血性血管事件。

• 近期THALES研究指出，聯合應用替格瑞洛和阿司匹林比阿司匹林單藥可以更好地降低急性輕型缺血性卒中和TIA患者卒中及死亡複合終點事件風險。

• 此外，在本試驗中，約有20%的患者伴有同側顱內外動脈狹窄，本研究的目的既是明確聯合應用替格瑞洛和阿司匹林是否可使此類患者有更多的獲益。

在本研究中，納入了伴有症狀的顱內外動脈狹窄≥50%的患者，大概佔THALES研究總人數的21%。其中1136例服用替格瑞洛聯合阿司匹林治療，1215例服用阿司匹林治療。與THALES總人群相比，這部分患者男性比例較高（64%-67%），卒中及心梗的發生率亦輕度升高，並且更多的為缺血性卒中而非TIA患者。同時，這些患者大部分為亞洲及高加索人種，可能會在P2Y₁₂代謝途徑中有所差異。本研究最重要的發現是與單用阿司匹林相比，聯合應用替格瑞洛及阿司匹林可顯著降低伴有顱內外動脈狹窄患者的30天內卒中及死亡發生率（10.9% vs.7.9%,NNT 34, NNH 951），並且不增加嚴重出血風險。

那麼，這項研究的創新點是什麼，又會如何影響患者的治療方案？研究結果顯示，與THALES總人群相比，伴有動脈粥樣硬化性狹窄的再發腦梗高危患者會獲益更多。但是與頸動脈血運重建相比，替格瑞洛聯合阿司匹林治療是否會帶來長期獲益仍需進一步研究。此外，替格瑞洛的效果是否會優於氯吡格雷也很難進行評價，但是對於出血低危的患者，替格瑞洛聯合阿司匹林仍然是治療動脈粥樣硬化疾病的優選。另外，更高的亞洲患者入選是否會對試驗結果產生影響？雙抗治療30天後應如何更換治療方案，是否換為單抗治療？這些問題仍需進一步探討。

參考文獻：

1、Johnston SC et al. Ticagrelor versus aspirin in acute stroke or transient ischemic attack. N Eng J Med. 2016; 375: 35-43.

2、Johnston SC et al. Ticagrelor and Aspirin versus Aspirin in Acute ischemic Stroke or TIA. N Eng J Med. 2020; 383: 207-217.

專家簡介

劉巍教授

• 首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科主任醫師，副教授，碩士生導師，博士，先後在新加坡國立大學Tan Tock Seng醫院，日本東邦大學大森醫院心血管介入中心，美國休斯頓德州醫學中心Methodist醫院Debacky心血管中心及德州大學醫學部接受心內科及心血管介入培訓

• 擅長冠心病診治，結構性心臟介入治療

• 目前擔任歐洲心臟病學會委員，美國心臟協會委員，中華醫學會心血管分會冠心病與動脈粥樣硬化學組委員，北京醫學會心血管分會青委會副主任委員，中國醫師協會心血管分會青年委員

專家簡介

孫佳音

• 首都醫科大學附屬北京安貞醫院老年心內科 VIP病房 主治醫師

• 南京大學醫學院心血管病專業 醫學博士

• 從事心血管內科臨床、科研工作，發表國內外論文十餘篇