研究生園地|血流動力學對症狀性動脈粥樣硬化性椎基底閉塞性卒中...

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以下文章來源於SVN俱樂部 ，作者許玉園

SVN俱樂部

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首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心長期以來開展以「英文文獻分享與導讀」為形式的研究生例會 —— Journal Club，參與的研究生需要全程用英文完成文獻匯報及問答討論，對於研究生學術研究能力及英語口語水平具有顯著的提升作用。鑑於此，SVN編輯部特設「研究生園地」系列專欄，特邀該活動的發起者與組織者劉麗萍教授，擔任欄目主編，我們歡迎並積極鼓勵全國各專家導師，指導青年研究生們，在此分享您們在文獻閱讀過程中的心得體會或疑問困惑，我們將為大家搭建一個互動交流、展示風採的窗口與平臺。

欄目主編

劉麗萍 教授

首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心

天壇腦血管病中心NCU主任

教授、主任醫師、博士研究生導師

客座導師

楊國源 教授

上海交通大學王寬誠講席教授

上海交通大學Med-X研究院副院長、康復工程研究所所長

Stroke and Vascular Neurology（SVN）副主編

客座導師

潘嶽松 副研究員

流行病與衛生統計學博士，首都醫科大學附屬北京天壇醫院、國家神經系統疾病臨床醫學研究中心副研究員

客座導師

谷鴻秋 助理研究員

北京協和醫學院流行病與衛生統計學博士，國家神經系統疾病臨床醫學研究中心助理研究員，目前主要從事臨床研究的統計學設計，統計方法的比較和應用，預測模型的建立、評價與應用以及腦血管病醫療質量臨床研究

第37期研究生園地，由首都醫科大學附屬北京天壇醫院、國家神經系統疾病臨床醫學研究中心許玉園博士與大家分享於2015年12月21日在線發表於JAMA Neurology上的「Effect of Hemodynamics on Stroke Risk in Symptomatic Atherosclerotic Vertebrobasilar Occlusive Disease」一文。

研究背景

後循環卒中佔所有缺血性卒中的30％，動脈粥樣硬化性椎基底動脈（vertebrobasilar, VB）閉塞性疾病是重要的病因，約佔後循環卒中的三分之一。儘管進行了藥物治療，症狀性椎基底動脈粥樣硬化仍存在卒中復發的高風險，2年內的復發率約為10％～15％。與前循環梗死相比，後循環梗死患病率高、預後不良，且椎基底動脈血管成形術和支架置入術圍手術期風險高。

雖然長期以來一直認為血流動力學減低與VB狹窄和/或閉塞導致的卒中相關，但尚無直接數據支持。儘管在前循環中已明確血流動力學障礙是卒中風險的重要指標，但所使用的成像技術主要依賴於組織灌注的評估，並不能直接應用於後循環的血流評估。既往的回顧性研究表明，應用定量磁共振血管成像技術（quantitative magnetic resonance angiography, QMRA）評估的血流減低，是動脈粥樣硬化性VB閉塞性疾病患者卒中復發風險的指標。

本研究基於血流動力學對症狀性椎基底動脈病患者卒中風險的影響（VERiTAS）研究結果，旨在檢驗以下假設：通過QMRA測得的遠端血流受損的患者後循環卒中復發的風險較高。

研究方法

VERiTAS是一項前瞻性、觀察性、多中心研究。納入人群包括60天內發生後循環短暫性腦缺血發作或卒中的患者，其顱外或顱內VB動脈粥樣硬化性狹窄（包括閉塞）達到或超過50％（CTA或DSA）。排除標準：1）單側椎動脈狹窄或閉塞。這些患者中以正常血流狀態居多，入組會造成低血流狀態患者招募不足影響研究假設的驗證；2）單側椎動脈閉塞。由於無法鑑別椎動脈閉塞的病因是夾層或動脈粥樣硬化，因此排除。終點事件為後循環致死性或非致死性卒中。

患者在入組後14天內行3T磁共振掃描。影像檢查及分組流程如下（Amin-Hanjani S, et al. Stroke. 2005）。

Figure 1. Flow algorithm for symptomatic VBD. *In the case of fetal PCAs, determination of flow status is as follows. If 1 PCA is fetal, only the flow in nonfetal PCA is considered; if both PCAs are fetal, only flow in BA is considered (low flow if<40 cc/min). ¶Additional criteria in borderline cases: ominous BA flow waveform oscillating≈0, ominous symptom complex (symptoms exacerbated with head position, cannot be on anticoagulation/antiplatelets, requires very elevated blood pressure to avert symptoms); flow in nonoccluded proximal BA<40 cc/min.

Figure 1. Flow Diagram of Study Participants

研究結果

該研究共納入72例患者，其中18例為遠端低血流，54例為正常遠端血流（Table 1）。

K-F曲線顯示遠端低血流組患者後循環卒中復發風險明顯增高（p=0.04）（Figure 2）。

Figure 2. Cumulative Hazard Curve for the Primary End Point of Vertebrobasilar Territory Stroke

單因素分析模型中9個P<0.25的變量，納入多因素校正模型，結果顯示遠端低血流狀態與VB供血區卒中顯著相關（HR 11.55; 95％CI 1.88-71.00; P=0.008）。

Q

該研究的研究設計及分析策略有何特點？

A

該研究為經典的臨床研究，研究設計嚴格遵循PI(E)COtS原則，即研究類型、研究人群、幹預及對照、結局指標。其分析策略如下：

1. 確定分析人群（Figure 1）：失訪數據/退出研究/缺失數據；

2. 基線描述比較（Table 1）：社會人口學/疾病史/臨床特徵；

3. 效應估計（Main Table/Fig）：單因素/多因素/線性/Logistic/Cox回歸；

4. 敏感性分析（Sup Table）：人群/模型/定義。

值得注意的是，該研究的樣本量較小，因此在單因素分析模型中，作者選擇了P<0.25的變量放入多因素分析模型。在研究中，篩選潛在相關變量的方法有三種：數據依據（單因素分析結果）、文獻依據（指南、系統回顧）以及臨床經驗。在臨床研究中，需要結合具體情況選擇方法，而不應僅依據統計結果進行篩選。

Q

如何避免樣本量較小造成的偏倚？

A

由於研究的樣本量不大，作者進行了其他分析以避免結果偏倚。首先，作者分析了藥物治療是否可能造成兩組的差異。作者對於四個時間點（第6、12、18和24個月）的藥物治療相關變量進行分析，發現兩組之間沒有顯著差異（eTable 1）；其次，狹窄程度和位置兩個變量，雖然在單因素分析中兩組無差異且P<0.25，但在臨床上，仍有可能對結局產生影響。因此作者在多因素分析模型中加入這兩個變量，結果顯示狹窄的嚴重程度和位置並未減弱遠端低血流作為風險指標的價值（eTable 3）。另外，由於樣本量較小，作者在討論部分做了較多篇幅的闡釋和論述，以論證P<0.05的變量不會造成偏倚，這對於我們今後的論文寫作也是很好的借鑑。

Q

該研究的臨床意義是什麼？

A

該研究為多中心隊列研究，應用QMRA對後循環大動脈進行血流動力學評估，發現遠端低血流組較正常血流組1年、2年卒中復發風險顯著升高，是無創血流動力學評估的開創性研究。在該研究的討論部分，作者認為，血流動力學受損是後循環卒中復發的獨立危險因素，其潛在機制可能為低血流狀態造成了低灌注及血栓形成。而在該研究團隊2019年的另一項研究中（Amin-Hanjani S, et al. Stroke. 2019），作者發現低灌注症狀與血流動力學受損無相關性（低灌注症狀定義為與體位、體力勞動或近期降壓藥物變化有關的症狀）。一般而言，血流動力學檢查適用於大動脈狹窄局部的評估，可預測血栓形成或栓塞事件；而灌注評估如CTP、PWI等定量或半定量檢查手段，多用於評估低灌注導致的卒中。但在臨床上，卒中的病因是複雜的、混合的，因此目前血流動力學評估和灌注評估兩種手段並不能互相替代，當考慮制定介入治療的標準或指證時，可能需要同時考慮以上兩種評估結果。

作者簡介

許玉園 博士

首都醫科大學附屬北京天壇醫院

國家神經系統疾病臨床醫學研究中心

研究方向：腦血管病影像學研究

SVN編輯部（中國）

官方網站：www.svn-csajournal.org (or svn.bmj.com)

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地址：首都醫科大學附屬北京天壇醫院國家神經系統疾病臨床醫學研究中心504室

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原標題：《研究生園地｜血流動力學對症狀性動脈粥樣硬化性椎基底閉塞性卒中患者復發風險的影響》

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