大型觀察性研究的數據表明，冠狀動脈手術術中出血量與術後30天的併發症發生率和死亡率有關。發生的原因可能是：（1）動脈硬化患者大失血後低血壓及氧供減少引起器官功能障礙；（2）輸血相關不良反應：如溶血和免疫反應，傳染病的傳播，輸血相關的急性肺損傷或輸血相關的容量負荷過重（需合理用血）。
為了減少接受P2Y12受體抑制劑治療患者的手術出血風險，目前的指南主要基於大規模臨床研究的結果。指南建議接受替格瑞洛、氯吡格雷和普拉格雷治療的患者術前停藥至少分別為3天、5天和7天（表1）。氯吡格雷和普拉格雷（噻吩並吡啶類）是前體藥物，需肝臟細胞色素P450酶代謝形成活性代謝物，與P2Y12受體不可逆結合抑制血小板P2Y12受體（二磷酸腺苷[ADP]受體）。氯吡格雷使用過程中抗血小板效應個體差異性較大，在約三分之一的患者對ADP誘導的血小板聚集僅有輕微抑制或沒有抑制。藥代動力學和藥效學研究表明，活性代謝產物在氯吡格雷抗血小板的個體差異性中發揮了重要作用。抗血小板效應的個體差異與CYP2C19 基因攜帶的單核苷酸多態性有關，CYP2C19編碼P450酶，對氯吡格雷的代謝發揮重要作用。其他一些表觀遺傳因素，如藥物相互作用和合併症，也會影響ADP誘導的血小板聚集。停止噻吩吡啶治療後，血小板功能的恢復也存在差異。與氯吡格雷相比，普拉格雷對ADP誘導的血小板聚集抑制作用更強。因此停用普拉格雷後血小板功能恢復的時間更長。替格瑞洛直接、可逆性結合P2Y12受體發揮抑制作用，與氯吡格雷相比，它對ADP誘導的血小板聚集抑制更快、更穩定、更強，停藥後血小板功能恢復快於氯吡格雷。
等級
I
B
建議在心血管外科手術前幾天停用P2Y12受體抑制劑
IIa
B
某些高危患者，如拒絕輸血的患者，術前應停止服用阿司匹林
IIa
A
非急性冠脈症候群患者在單純擇期手術前應停用阿司匹林
IIa
B
對於在雙抗治療期間需要緊急手術的患者，手術前停藥1到2天對於急性冠狀動脈症候群患者可同時兼顧出血和血栓形成的風險
IIa
B
對於接受雙抗治療的患者，手術日期應根據血小板抑制試驗結果決定
I
B
非ST段抬高急性冠狀動脈症候群的冠狀動脈手術患者術前應繼續服用阿司匹林
I
B
對於因非ST段抬高急性冠脈症候群而接受擇期冠狀動脈手術的患者，氯吡格雷和替卡格雷在手術前應停用至少5天。
I
C
對於因非ST段抬高急性冠脈症候群而接受擇期冠狀動脈手術的患者，在手術前應停用普拉格雷至少7天
I
B
對於因非ST段抬高急性冠脈症候群而接受緊急冠狀動脈手術的患者，氯吡格雷和替卡格雷應停用至少24小時。
IIa
C
接受冠狀動脈手術的患者中，術前應繼續服用阿司匹林
I
B
如果不考慮隔離冠狀動脈手術後出血（24小時內），應立即重啟阿司匹林
IIa
B
接受非緊急心臟手術的雙抗治療患者，推薦替卡格雷停藥至少3天，氯吡格雷停藥5天，普拉格雷停藥7天
IIb
B
對於最近接受過P2Y12受體抑制劑或正在進行雙抗治療的患者，可以根據血小板功能檢測結果確定心臟手術時間
I
C
對於非緊急心臟手術服用阿司匹林的患者，建議在整個圍手術期內繼續每天低劑量服用阿司匹林。
IIa
B
接受非緊急心臟手術的服用P2Y12受體抑制劑的患者，替卡格雷應至少停藥3天，氯吡格雷應至少停藥5天，普拉格雷應至少停藥7天
IIb
B
接受P2Y12受體抑制劑治療的患者可根據血小板功能檢測結果確定心臟手術時間
接受雙重抗血小板治療的患者進行冠狀動脈旁路移植術（CABG）術前，抗血小板的個體差異和血小板功能恢復時間為血小板功能檢測提供了可靠依據。臨床醫生作為參考，對於病情穩定情況允許的患者，可以個體化制定術前等待時間；對於病情危重無法推遲手術的患者，血流動力學不穩定或搭橋手術期間指導輸血治療。
雙重抗血小板的原理和手術患者血小板功能的檢測
血小板功能在冠狀動脈介入術心肌後缺血事件的發生中發揮關鍵作用。血管損傷後，血小板與暴露的內皮下膠原-vw因子粘附並激活。激活的血小板釋放血栓素A2和ADP進一步增強血小板的激活和聚集。ADP-P2Y12受體信號途徑持續保持糖蛋白IIb/IIIa受體激活和血栓形成。因此，雙重抗血小板治療在冠狀動脈支架術後必不可少。
轉化研究的證據表明，經皮冠脈介入治療後接受雙抗治療的患者，ADP誘導的血小板反應存在「治療窗」現象（表2）。術前血小板功能監測發現，對ADP反應性較高的患者可以立即進行手術，而那些血小板反應性較低的患者建議適當推遲手術時間。
表2.標準化血小板功能試驗判定血小板反應性高低界值
方法
血小板高反應性
血小板低反應性
VerifyNow P2Y12檢測（P2Y12反應單位）
208
85
Multiplate 分析儀（無指定單位）
46
18
血管擴張劑刺激的磷酸化蛋白磷酸化試驗（血小板反應指數，%）
50
16
血栓彈力圖（ADP誘導最大血小板-纖維蛋白凝塊強度，mm）
47
31
阿司匹林可以降低死亡率和缺血事件，改善冠狀動脈搭橋術後早期靜脈橋血管的通暢。目前尚無阿司匹林抗血小板治療和冠狀動脈手術出血之間相關性的研究。最近一項阿司匹林和氨甲環酸用於冠狀動脈手術的隨機對照試驗表明：與安慰劑相比，術前阿司匹林的使用既不能減少術後30天死亡和血栓形成發生率（19.3％對20.4％），也不會增加因大出血行二次手術的發生率（1.8％對2.1％）。主要原因可能是由於50%的患者聯合使用了氨甲環酸。最新指南建議圍手術期不停用阿司匹林，單獨冠狀動脈搭橋術後出血風險較低的情況下儘快（24小時內）應儘快重新開始阿司匹林治療。
越來越多的證據表明，P2Y12受體誘導的血小板抑制與冠狀動脈手術相關的出血和死亡率之間有重要聯繫。在最近一項對大約25000名心臟手術患者的META分析中，與未使用氯吡格雷的患者或術前早期停藥（5天或更長時間）的患者相比，術前較晚停用氯吡格雷（少於5天）的患者因出血行再次手術的風險（相對風險度為2.5；95％CI：1.92-3.25）和死亡率（相對風險度為1.47；95％CI：1.25-1.72）均增加。一項僅納入觀察性試驗（n = 2,723）的系統評價研究表明，與未經氯吡格雷治療的患者相比，接受氯吡格雷治療的患者術後立即發生心肌梗塞的風險降低（相對風險度為0.63；95％CI：0.48-0.82），提示一定程度的血小板抑制具有抗缺血作用。但是，META分析結果受很多因素影響，包括P2Y12受體抑制劑洗脫期不同、急性冠狀動脈症候群患者術後心肌梗死診斷本身的局限性，納入的研究中主要是非隨機和回顧性研究，不同研究之間存在異質性。
在一項納入2244名雙抗治療期間接受冠狀動脈手術的急性冠脈症候群患者的調查研究中，Hansson等人發現：與接受氯吡格雷治療的患者相比，接受替卡格雷治療的患者出血量顯著減少（12.9%比17.6%）。兩種藥物停藥不足24小時，出血發生率沒有顯著差異（38%對31%），但使用替卡格雷治療的患者需要使用更多的紅細胞、血小板和血漿輸注。值得注意的是，隨氯吡格雷停藥天數增加，出血量持續減少；但使用替卡格雷治療的患者停藥3天後，出血量會急劇減少。出血使30天內未調整的死亡風險增加了15倍。
歐洲冠狀動脈外科登記處的一項觀察性多中心研究，前瞻性地收集了7491名因穩定性冠狀動脈疾病或急性冠狀動脈症候群接受on-pump或off-pump下血管重建術的患者的數據。在2,311例使用替卡格雷或氯吡格雷治療、首次接受冠狀動脈手術的患者中，分析了術前P2Y12受體抑制劑停藥確切天數分層的出血發生率。傾向評分匹配後發現，相比於停藥時間0-2天，替卡格雷停用3天的患者圍術期嚴重出血發生率明顯下降（2.7％比16％，P = 0.003）。即使術前替卡格雷僅停藥24小時，出血量也可減少50％以上（25％比10.8％，P = 0.033）。在接受氯吡格雷治療的患者中，術前停藥時間與出血量呈現負相關，停藥0-3天的出血量幾乎是停藥4-5天的兩倍（15.6%對8.3%，P=0.031）。
目前心血管外科常用的血小板功能檢測方法
心臟手術中常用的血小板功能檢測方法的主要特點如表3所示。其基本原理是評估P2Y12受體阻滯劑的抗血小板反應，因此測定ADP誘導的血小板聚集是各種檢測方法的要點。透光率比濁法（LTA）是目前的金標準，可測量ADP刺激後富血小板的血漿中透光率的變化。最終以最大聚集率報告血小板功能。透光率比濁法費時費力，即使熟練的技術人員也需要超過1小時的處理時間。Multiplate 分析儀（德國Dynabyte）測量ADP刺激後激活的血小板在電極上粘附和聚集後全血的電阻抗變化。最終報告為電阻隨時間變化的曲線下面積。這種檢測方法僅需要大約500μL的血標本，可在不到20分鐘的時間內快速評估血小板功能。
VerifyNow P2Y12檢測儀是一種基於光學對比度的檢測系統（全血比濁法），用於評估全血中P2Y12抑制劑抗血小板的反應。原理：當全血樣本中的血小板被ADP激活後，血小板表達的GP IIb/IIIa受體與包被了纖維蛋白原的檢測珠結合使血小板發生聚集，導致全血樣本的透光率增加，並以此反應抗血小板藥物的效果。ADP刺激的血小板與纖維蛋白原包裹粒子結合後透光率的變化記錄為P2Y12反應單位。在這種檢測中，將含有約2毫升血液的試管直接插入檢測儀中，而無需移液。結果在幾分鐘內就能出來。
血栓彈力圖/血栓彈力測定法以全血為標本，能提供一個直觀的完整的血液凝集發生、發展和變化的過程，包括從最初的血小板-纖維蛋白凝塊形成的動態變化、血凝塊強化—再到纖維蛋白凝塊溶解整個演變過程血凝塊的測量。使用高嶺土或組織因子的TEG和Rotem都不適合測量P2Y12抑制劑的抗血小板反應。然而通過使用特異性的血小板映射測定法，可以彌補TEG測定法；用ADP刺激血小板聚集並在不存在凝血酶的情況下可以產生纖維蛋白。在改良測定法中，纖維蛋白由凝血酶產生，並與因子XIII交聯；因此，在肝素化血液中不存在凝血酶的情況下，也可形成ADP誘導的血小板纖維蛋白凝塊。TEG6s是一種基於微流控技術的實時檢測技術，並獲得了美國FDA的批准。這是一種基於試劑盒的分析方法，只需要少量移液，耗時不足45分鐘，可提供與上述TEG相同的關於血小板-纖維蛋白凝塊形成的信息。
其他檢測包括血小板功能分析儀100和血小板功能分析儀2Y，用於評估全血在剪切狀態下的P2Y12反應性。PlateletWorks是一種測定ADP激動劑刺激後血小板計數變化為原理的方法。
如上所述，血小板功能檢測的基本原理和激動劑濃度各不相同，且各檢測方法之間的相關性較差。當血小板計數低於100×10⁹/l以下時，血小板功能檢測會受到限制。
目前，還沒有足夠的證據支持哪種檢測方式更好。在這些實驗室方法中，具有血小板映射分析的TEG6可能更適合冠狀動脈外科手術患者；相較於其他檢測方法，它的花費也較高（125美元，而其他檢測方法低於100美元），但它可以在床邊以最少的樣本進行檢測。除了對P2Y12受體阻滯劑的反應外，它還提供了有關血凝塊粘彈性特性的詳細信息。其他檢測方法僅提供對P2Y12受體抑制劑的抗血小板反應。另一個方法是VerifyNow P2Y12檢測，可以非常方便快捷地進行床旁檢測。
血小板對ADP的反應性與冠狀動脈手術出血量的相關性
一項系統評價納入了10幾項小樣本的觀察性研究，總共約2000名在雙抗治療期間接受心臟手術的患者。結果表明通過各種血小板功能檢測獲得的術前血小板反應性水平與體外循環或非體外循環心臟手術出血量之間呈負相關（表4）。Kwak等人證明無論在術前1天還是3天停止雙抗治療，氯吡格雷的反應性均與非體外循環冠狀動脈手術的出血量相關。通過血栓彈力圖血小板映射分析評估，氯吡格雷對血小板抑制水平最高的患者（抑制率超過76.5％）與其他兩種抑制水平的患者相比， 24小時胸導管引流量和輸血率明顯增加（P <0.001）。當70％的血小板被抑制時（曲線下面積[AUC]為0.71；95％CI為0.647至0.868），術後需進行輸血。
Ranucci等評估了最後一次使用P2Y12受體抑制劑平均4天內（±3.2）接受心臟手術的患者，血小板抑制程度與出血量之間的關係。根據方案，緊急手術時不考慮血小板功能；如果血小板功能允許，則應接受擇期手術，即使停藥時間少於5天也是如此。所有患者均接受氨甲環酸治療。值得注意的是，中度到正常血小板聚集範圍內，出血的發生率基本上不變，但在血小板反應低下的情況下出血發生率迅速增加。圍術期重度出血發生率為7.5％。ADPtest的最佳界值為22個單位，陰性和陽性預測值分別為94％和20％。極低的陽性預測值強調了與手術有關的多種出血因素，包括纖維蛋白原和凝血因子的消耗、肝素殘餘等。在多變量Logistic回歸分析中，血小板抑制的界值與出血量顯著相關；此外，單獨的冠狀動脈手術比其他類型的心臟手術出血更少。
同樣，Malm等人通過Multiplate 分析儀檢測了90名停用替卡格雷5天內接受冠狀動脈手術的患者，確定了圍手術期嚴重出血的界值為22個單位（AuC，0.73%；95%CI，0.63-0.84；P<0.001）。此界值的陽性預測率為63%，陰性預測率為85%。所有患者均接受氨甲環酸治療。36%的患者出現嚴重出血。
儘管在ADPtest中界值相同，但Ranucci等和Malm等報導的陽性/陰性預測率不同，可能是由於嚴重出血的發生率不同（7.5％對36％）和不同研究設計的血小板抑制作用不同所致。在這兩項研究中，分別有10％和42％的患者血小板功能低於22個單位。報導的陽性預測值的差異（20%對63%）強調了目前不能僅基於血小板功能預測手術相關的出血，並支持進行大規模、控制良好的研究進一步驗證，同時圍手術期標準化處理以提供可靠的界值。
最近，我們評估了149名高危患者（EuroSCORE，8.4±4.3）在停用阿司匹林和P2Y12受體抑制劑雙抗治療48小時內接受單純體外循環冠狀動脈手術時，血小板反應性的分布與出血之間的關係。所有患者都接受了氨甲環酸治療。主要終點為圍手術期紅細胞丟失量（表5），計算公式為：（血容量×術前紅細胞壓積×0.91）−（術後第5天血容量×紅細胞壓積×0.91）+（輸注紅細胞ml×0.59）。外周血紅細胞壓積校正因子為0.91，輸注紅細胞內平均紅細胞壓積校正因子為0.59。
該計算同時考慮了隱性失血和術前貧血，大約20%的心臟手術患者會發生這種情況。次要終點是4級出血量，根據透光率聚集法評估，出血水平隨著血小板反應性的增加而減少（ADP誘導的聚集率：區間1為0到13.7；區間2為13.7到25；區間3為25到100）。多變量分析表明，血小板反應性和患者病情的嚴重程度（ EuroSCORE、阿司匹林劑量和體外循環時間來間接反映）是冠狀動脈手術相關出血的重要預測因子。
體外循環促進凝血系統過度激活，導致血小板功能障礙。在使用阿司匹林和替卡格雷雙抗治療期間進行體外循環血運重建術的急性冠脈症候群患者中（n=74），Björklund等發現術後血小板功能差與嚴重出血相關，但準確度與術前血小板功能預測相當（ADP檢測曲線下面積為0.75；95%CI，0.62–0.87對比0.77；95%CI，0.65–0.89）。
基於血小板功能個體化制定術前等待時間
目前已經證實，基於術前血小板功能檢測進行個體化術前氯吡格雷停藥可減少術前等待時間和出血量。TARGET CABG研究為一項非隨機前瞻性研究，觀察了冠狀動脈旁路移植術患者，基於術前血小板功能制定氯吡格雷停藥時間，從而減少氯吡格雷相關的出血。這項研究通過術前血栓彈力圖進行血小板功能測定，將接受氯吡格雷治療的患者進行分組。所有患者均接受阿司匹林治療，一直持續到手術結束。血小板反應性最高的患者應安排在1天內手術，血小板反應性中等的患者在3至5天內進行手術。血小板反應性最低的患者手術安排在5天以後（補充注釋：血小板高反應是指經過標準抗血小板治療，仍有部分冠心病患者發生血栓栓塞事件）。結果發現：接受氯吡格雷治療的患者平均24小時胸腔引流量（主要終點）是未接受氯吡格雷治療患者的93%（95%CI，81%~107%），兩組間紅細胞輸注總量（次要終點）無差異（分別為1.80U和2.08U，P=0.540）。接受氯吡格雷治療的患者的術前等待期為2.3天（平均每個患者2.7天），比目前指南建議的等待期縮短了46%。這在很大程度上是由於31%的血小板高反應性患者在篩查血小板功能測試後1天內接受了冠狀動脈旁路移植術。
Mannacio等進一步證實了個體化制定術前等待時間的益處。該研究評估了Innovance 2Y檢測在非體外循環冠狀動脈手術患者中確定最佳術前停藥時間的作用。該研究以血小板功能完全恢復為目標進行個體化等待的患者與另外兩組進行傾向匹配（這兩組患者包括100名在停用氯吡格雷5天後接受冠狀動脈手術的患者和100名未使用氯吡格雷的患者。結果發現20%的患者入院後早期血小板抑制較低，可進行手術治療，20%的患者即使在停用氯吡格雷5天後仍表現出持續性的血小板抑制。與基於指南的治療相比，個體化制定等待時間顯著減少了出血（術後36小時胸管引流量和輸血量），術前等待時間縮短達38%，總住院天數節省了280天。
術前和術中血小板功能檢測指導心臟手術輸血和凝血管理
2017年歐洲心臟病學會成人心臟手術患者血液管理指南建議對出血患者進行抗纖溶治療（class I，level A）；圍術期，對出血患者根據床旁即時檢測制定治療方案，可減少輸血次數（class IIa，level B）。然而，本指南並未明確在採用粘彈性分析如TEG或Rotem時，啟動幹預治療時的臨界值。此外，兩項Meta分析中納入的隨機對照試驗和觀察性研究結果的臨界值也不完全相同。
心臟手術避免輸血的試驗中，Karkouti等在12家醫院連續納入了7402名接受心臟手術的患者，證明了根據血小板功能檢測制定輸血策略算法的好處。該算法以體外循環後海綿重量計算出血量，以Plateleworks和Rotem作為復溫後凝血指標，並建議在每一治療步驟後重新評估Rotem，除非發生嚴重的出血。根據醫院、算法實施時間和預先指定的患者特定風險因素進行調整，校正變量包括人口統計學參數、手術類型和緊迫性、體外循環時間以及自體血回收和氨甲環酸的使用。這項研究結果表明：與對照組接受手術的3555名患者相比，在3847名實施該算法的患者中，紅細胞輸注量（相對風險度為0.91；95%CI：0.85–0.98）、血小板輸注量（相對風險度為0.77；95%CI：0.68–0.87）和大出血（相對風險度為0.83；95%CI：0.72–0.94）的均明顯減少。
雖然該算法減少了輸血，但以上提到的META分析和心臟手術中避免輸血的研究中均未顯示出對死亡率的影響有顯著差異。然而，心臟手術中避免輸血研究的亞組分析表明，出血時需要至少輸注五次紅細胞與死亡率的風險增加有關（相對風險度41；95%CI：13–132）。患者出血量與預後的緊密相關性強調了預防嚴重出血和及時處理凝血功能障礙的重要性。
在冠狀動脈手術前5天內單獨服用阿司匹林（n=76）或聯合服用阿司匹林和P2Y12受體抑制劑的患者（n=179），Aggarwal等人證實了基於血小板功能測試和纖維蛋白原功能性制定的輸血策略的好處。患者被隨機分為3組：A組採用Multiplate監測血小板功能，B組採用TEG監測血小板功能，並在體外循環前後監測纖維蛋白原功能，C組為常規對照組。患者按照標準化方案進行管理，包括輸血和氨甲環酸的使用。在A組和B組患者體外循環後微血管出血的情況下，根據術前血小板功能，當Multiplate ADP試驗分別小於30和小於40個單位或PlateleMapping評估血小板抑制大於60%和大於70%時，即可輸注1到2個單位血小板。C組僅根據術後TEG高嶺土和高嶺土-肝素酶試驗進行常規臨床護理。在接受P2Y12受體抑制劑治療的患者中，與對照組相比，血小板功能監測指導治療和TEG評估增加了血小板輸注量，但減少了總體輸血量，及因為出血行二次剖胸探查的發生，節約了50%的醫療成本。
心血管麻醉醫師協會持續實踐改進小組委員會最近發表了一份心臟手術血液管理建議的摘要，提供了一個「臨床醫生容易採納的最佳實踐建議」。推薦採用循序漸進的方法，首先完全逆轉肝素，然後評估血小板、纖維蛋白原和凝血因子，並在出現微血管出血的情況下持續進行抗纖溶治療。在服用P2Y12受體抑制劑的患者，建議術前停止使用P2Y12受體抑制劑，手術前進行血小板功能檢測制定手術時間。
1.當前建議針對P2Y12受體抑制劑患者術前進行血小板功能測試，以確定手術時間
2.Rotem/TEG在體外循環術後微血管出血中的階段性應用
3.正如Agarwal等人所示，術前檢測血小板抑制程度精準把控體外循環後微血管出血的防治。
凝血因子缺乏和肝素殘留影響凝血時間，低纖維蛋白原和低血小板計數影響凝血強度，基於此，可以實現快速和有針對性的止血治療。但是，止血治療閾值的把控可能會因各機構有一定差異。
體外循環後出血血小板輸注的閾值為血小板計數低於50,000/μl、嚴重持續出血和/或有血小板功能障礙的患者小於100,000/μl。在後一種情況下，可以考慮使用去氨加壓素。血小板輸注在拮抗P2Y12受體抑制劑方面的療效與P2Y12受體抑制劑的類型和停藥時間在最近的一篇綜述中進行了討論。